張宇飛

（哈藥集團(tuán)制藥總廠 黑龍江哈爾濱 10086）

摘要：研究恩替卡韋膠囊的制備工藝。篩選恩替卡韋膠囊中各輔料的最佳配比，主要采用流化床制粒技術(shù)對(duì)本品處方及工藝進(jìn)行研究。為確定了恩替卡韋膠囊的最佳工藝處方。流化床制粒技術(shù)制備恩替卡韋膠囊配方工藝簡(jiǎn)單、可行、比較適宜產(chǎn)業(yè)化推廣。

關(guān)鍵詞：恩替卡韋膠囊 一步制粒

慢性乙型肝炎是由HBV病毒引起的一種復(fù)雜的疾病，患病后極難治愈，并可發(fā)展成為肝硬化、肝癌等絕癥，因而開(kāi)發(fā)一種療效確切、安全可靠用于治療慢性乙型肝炎的藥物對(duì)指導(dǎo)醫(yī)生臨床用藥和提高國(guó)民健康水平具有深遠(yuǎn)的意義。

就目前而然保肝、護(hù)肝的藥物很多，抗HBV復(fù)制作用最強(qiáng)、副作用相對(duì)最小、價(jià)格較低的藥物則屬核苷類(lèi)似物。而恩替卡韋是繼拉米夫定、阿德福韋酯之后的最新一代核苷類(lèi)似物類(lèi)藥物，它在世界各地臨床研究中所表現(xiàn)出的療效和抗耐藥性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于臨床應(yīng)用廣泛的拉米夫定，且副作用卻小于拉米夫定，且對(duì)使用拉米夫定無(wú)效的患者依舊有效。

一、輔料的篩選

1、潤(rùn)濕劑及粘合劑的選擇：根據(jù)膠囊的劑型特點(diǎn)，分別考察采用不同濃度的乙醇溶液、水及淀粉糊、聚維酮的溶液作為潤(rùn)濕劑及粘合劑的可行性，考察指標(biāo)為顆粒流動(dòng)性、膠囊崩解時(shí)限、尾料量、溶出度等，適宜的粘合劑應(yīng)保證顆粒的流動(dòng)性好，膠囊的崩解時(shí)限要小，產(chǎn)品的尾料要少，膠囊的溶出度要高，滿足上述條件，就是比較適宜的粘合劑。

2、填充劑的選擇：根據(jù)藥物的性質(zhì)，對(duì)輔料進(jìn)行考察篩選。先后對(duì)淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖等多種藥用輔料的不同配比進(jìn)行制粒，考察指標(biāo)為顆粒的流動(dòng)性和可壓性、即顆粒的流動(dòng)性要好、膠囊的崩解時(shí)間要短，對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行綜合比較和分析，篩選適宜的填充劑。

3、潤(rùn)滑劑的選擇：分別用二氧化硅、硬酯酸鎂、滑石粉、硬脂酸、PEG4000、PEG6000為潤(rùn)滑劑，考察指標(biāo)采用休止角的顆粒情況，具體方法是采用固定漏斗法的休止角測(cè)定儀，休止角越小說(shuō)明顆粒的潤(rùn)滑性越好。

4、崩解劑的選擇：分別采用羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、吐溫80中的一種或多種為崩解劑，根據(jù)各崩解劑的參考用量確定其用量，與原料混勻制粒、干燥、裝囊后，考察指標(biāo)為崩解時(shí)限，即在不大于5分鐘時(shí)間內(nèi)崩解為最佳。

通過(guò)上述篩選過(guò)程，初步確定崩解劑為交聯(lián)聚維酮，填充劑為甘露醇、淀粉、微晶纖維素，潤(rùn)滑劑為硬酯酸鎂，潤(rùn)濕劑為乙醇溶液，進(jìn)行處方篩選如下：

二、工藝優(yōu)化

本品規(guī)格為0.5mg，主藥含量較低，為保證產(chǎn)品的含量均勻度，以粒度分布均勻性、流動(dòng)性等為技術(shù)考查指標(biāo)，通過(guò)正交試驗(yàn)對(duì)各種儀器參數(shù)及操作條件進(jìn)行優(yōu)化。

1、風(fēng)量選擇

根據(jù)流化床氣速—壓降關(guān)系曲線，氣速過(guò)低時(shí)為固定床階段，氣速過(guò)高時(shí)為氣體輸送階段，實(shí)驗(yàn)測(cè)得風(fēng)量為 1.2～1.8 m3/min 時(shí)為流化床階段。在該范圍內(nèi)，當(dāng)風(fēng)量增大時(shí)，床層升高，干燥速度加快，但流化狀態(tài)漸趨不穩(wěn)，而在制粒過(guò)程中，保證穩(wěn)定的流化狀態(tài)是關(guān)鍵，故選擇 1.4 m3/min 為進(jìn)風(fēng)量。

2、進(jìn)風(fēng)溫度選擇

因主藥恩替卡韋在50 ℃以下較穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)的基本要求是提高有效成分的利用率，故進(jìn)風(fēng)溫度50 ℃為宜。

3、噴霧空氣壓力選擇

噴霧壓力使?jié)饪s液霧化，與床層充分接觸。噴霧壓力越大，霧化效果越好，但小霧滴容易被吹到床層上部，粘堵除塵布袋。噴霧壓力越小，霧化程度越低，霧滴分布不均，導(dǎo)致顆粒不均，甚至出現(xiàn)塌床。實(shí)驗(yàn)觀察表明，0.4 MPa 的噴霧空氣壓力較合適。

4、噴霧速度選擇

噴霧速度大時(shí)，對(duì)物料潤(rùn)濕能力和滲透能力增大，粒徑增大，但噴霧速度大于 20 ml/min 時(shí)，易發(fā)生粘壁，并迅速出現(xiàn)溫度驟變失穩(wěn)，嚴(yán)重堵塞篩網(wǎng)，流化系統(tǒng)阻力明顯增大，流化床消失。噴霧速度較小時(shí)，則干燥時(shí)間延長(zhǎng)，能量利用率降低。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，噴霧速度控制在 15 ml/min左右較好。

為提高產(chǎn)品質(zhì)量，我們?cè)诒ＷC產(chǎn)品含量均勻度基礎(chǔ)上，還以含量、分散均勻性、溶出度等為質(zhì)量考察指標(biāo)，篩選出最終工藝。在流化床中加入處方量恩替卡韋及輔料，充分流化，頂噴噴入潤(rùn)濕劑制粒。 制粒參數(shù)：噴嘴內(nèi)徑 1.0 mm；進(jìn)風(fēng)溫度 45～50 ℃；出風(fēng)溫度 28～32 ℃；物料溫度 26～30 ℃；風(fēng)量 60～90 m3/h；黏合劑加入速度 15 ml/min。潤(rùn)濕劑噴完后，將進(jìn)風(fēng)溫度調(diào)至 55～60 ℃干燥 0.5 h，出料。此工藝操作簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性良好、質(zhì)量穩(wěn)定可控。

三、工藝驗(yàn)證

取處方量原輔料，按上述篩選確定的制備工藝進(jìn)行三批放大試驗(yàn)，制備的藥物顆粒大小均勻、松實(shí)適宜、流動(dòng)性好，主要質(zhì)量指標(biāo)檢測(cè)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，說(shuō)明該制備工藝穩(wěn)定可靠。

四、討論

恩替卡韋膠囊規(guī)格為0.5mg，主藥含量較低，避免出現(xiàn)含量不均勻問(wèn)題，為保證產(chǎn)品的劑量準(zhǔn)確、療效確切、安全性高，我們采用了適宜低劑量制劑的流化床制粒技術(shù)對(duì)產(chǎn)品的處方及工藝進(jìn)行研究，該技術(shù)與常規(guī)制劑技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、混合、制粒、干燥一次完成，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、自動(dòng)化程度高；2、所得顆粒圓整、均勻、溶解性能好；3、顆粒的流動(dòng)性好，制劑崩解性能好；4、顆粒間較小或幾乎不發(fā)生可溶性成分的遷移，減小了含量不均勻的可能性。

影響流化床制粒工藝的因素較多，只要控制好各個(gè)參數(shù)即可得到形態(tài)均勻、粒度分布范圍窄、松實(shí)適宜、流動(dòng)性好的顆粒。

參考文獻(xiàn)：

[1]韓晉、易毛，等.恩替卡韋分散片的處方工藝研究[J]，中國(guó)藥學(xué)雜志，2009，44（22）：

[2]藥劑輔料大全（羅明生，高天惠主編；四川科學(xué)技術(shù)出版社）

[3]中國(guó)藥典2010版