賈 茜，郭冬梅

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053)

·論著·

37例散發(fā)型克-雅氏病臨床特征及影像學(xué)特點(diǎn)

賈 茜，郭冬梅

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053)

目的 探討散發(fā)型克-雅氏病的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)。方法 對(duì)37例患者的臨床和神經(jīng)影像學(xué)資料進(jìn)行回顧和分析。結(jié)果 37例患者中男性19例，平均發(fā)病年齡56.8歲；女性18例，平均發(fā)病年齡60.3歲。以記憶力下降起病17例，37例表現(xiàn)為迅速進(jìn)展性癡呆，24例表現(xiàn)為肌陣攣，1例表現(xiàn)為無動(dòng)性緘默。腦電圖周期性尖慢復(fù)合波17例，腦脊液14-3-3蛋白陽性17例，頭核磁彌散加權(quán)成像顯示雙側(cè)大腦皮層廣泛高信號(hào)35例。結(jié)論 散發(fā)型克-雅氏病主要表現(xiàn)為迅速進(jìn)展性癡呆和肌陣攣。頭核磁彌散加權(quán)成像對(duì)本病診斷敏感且特異性高。

克-亞綜合征；癡呆；彌散磁共振成像

Creutzfeldt-Jakob病 (克-雅氏病，CJD)又稱皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性、亞急性海綿狀腦病或傳染性海綿狀腦病(TSE)，是由朊蛋白(PrP)感染所致的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]。本病臨床特點(diǎn)是迅速進(jìn)展性癡呆、肌陣攣、特征性腦電圖、頭MRI特殊表現(xiàn);其神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)是海綿樣變性、神經(jīng)元缺失和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生[2]。本病進(jìn)展性、 致死性、 可傳播性成為一個(gè)醫(yī)學(xué)難題。根據(jù)患者罹患病因，CJD主要分為：散發(fā)型CJD(sporadic CJD，sCJD)、遺傳/家族型CJD(genetic or familial CJD，f/gCJD))、變異型CJD(variant CJD，vCJD)，其中以散發(fā)型CJD最為常見，約占85%～90%[2]。本文主要探討sCJD。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2014-2016年我院神經(jīng)內(nèi)科臨床診斷為sCJD的患者37例。男19例，平均發(fā)病年齡56.8歲，女18例，平均發(fā)病年齡60.3歲，平均病程5.3月。

1.2 首發(fā)臨床表現(xiàn) 記憶力下降17例；頭暈7例；言語障礙3例；視物模糊3例；精神行為異常2例；肢體無力2例；失眠1例；行走不穩(wěn)1例；復(fù)視1例。

1.3 臨床表現(xiàn)及體征 迅速進(jìn)展性癡呆患者37例；肌陣攣24例；雙側(cè)巴氏征陽性14例，單側(cè)巴氏征陽性2例；言語不清6例；失語13例；共濟(jì)失調(diào)13例；肌張力增高11例；腱反射活躍18例；不自主運(yùn)動(dòng)2例；無動(dòng)性緘默1例。

1.4 輔助檢查

1.4.1 腦脊液檢查 14-3-3蛋白陽性22例，陰性14例。1例未做。腰穿壓力增高5例，增高范圍為185～235 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，白細(xì)胞數(shù)增高2例，分別為10×106/L和22×106/L，蛋白增高7例，增高范圍為50～142 mg/dl。

1.4.2 影像學(xué)檢查 共35例患者于我院住院期間行頭MRI檢查。2例于住院前1周內(nèi)行頭MRI。在T2WI/FLAIR/DWI上表現(xiàn)為雙側(cè)大腦額、顳、頂、枕葉皮層廣泛高信號(hào)35例，特別是在DWI相上，可見對(duì)稱或非對(duì)稱“花邊征”31例，合并尾狀核，豆?fàn)詈水惓Ｐ盘?hào)12例；或合并雙側(cè)海馬萎縮2例。見圖1。

圖1 頭MRI檢查 患者雙側(cè)額、顳、頂、枕葉及左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見腦回樣，小斑片樣異常信號(hào)。在T1WI上為等信號(hào)或略低信號(hào)，在T2WI/FLAIR/DWI上為高信號(hào)

1.4.3 腦電圖檢查 周期性尖慢復(fù)合波17例，廣泛重度異常13例，廣泛中度異常5例，2例未查腦電圖。

2 討 論

本病于1920年由Jakob首先報(bào)告同年Creutzfeld也獨(dú)立報(bào)告了本病[3-4]。1982年P(guān)rusiner提出了朊蛋白假說來解釋本病的發(fā)病機(jī)制。他認(rèn)為CJD發(fā)病的關(guān)鍵是由于正常細(xì)胞型朊蛋白(PrPC)轉(zhuǎn)變成為致病型朊蛋白(PrPSc )[5]。根據(jù)他的觀點(diǎn)雖然PrPC和PrPSc均為253個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，都是由位于第20號(hào)染色體上的朊蛋白基因(PRNP)編碼，兩者的一級(jí)結(jié)構(gòu)相同，但是他們的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)不同[6]。PrPC為α螺旋結(jié)構(gòu)，可溶于水，可被蛋白酶水解；PrPSc為β折疊結(jié)構(gòu)，不溶于水，不能被蛋白酶水解，也不能被核酸酶破壞[7]。大量PrPSc沉積在腦組織中形成斑塊，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，形成海綿狀腦病[3]。隨著朊蛋白病的分子基礎(chǔ)研究不斷深入，CJD患者的基因分型也得到了進(jìn)一步細(xì)化，sCJD的臨床表現(xiàn)與PRNP基因型以及PrPsc類型相關(guān)，根據(jù)PRNP基因129密碼子的多態(tài)性及PrPSc蛋白酶抗片段(1型或2型)，sCJD被分為6個(gè)亞型，MM1、MM2、MV1、MV2、VV1、VV2。MM2型又根據(jù)臨床病理學(xué)的表現(xiàn)分成了兩個(gè)亞型，MM2皮層型和MM2丘腦型[8]。 PRNP的基因型和PrP類型在sCJD的臨床表現(xiàn)有著重要影響。

sCJD好發(fā)于中老年人，臨床主要表現(xiàn)為迅速進(jìn)展性癡呆、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、視覺損害、無動(dòng)性緘默等[5]，其中迅速進(jìn)展性癡呆是最常見的早期臨床表現(xiàn)。sCJD病情進(jìn)展較快，平均生存期在4個(gè)月左右，1年內(nèi)85%的患者死亡[9]。本組37例患者中，除1例入院時(shí)為無動(dòng)性緘默狀態(tài)外(該患者入院前曾有癡呆狀態(tài))，其余患者入院查體均存在不同程度癡呆狀態(tài)，出現(xiàn)認(rèn)知損害癥狀的平均時(shí)間是4.4個(gè)月，最長24個(gè)月，最短為10天。肌陣攣出現(xiàn)率為64.86%。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道肌陣攣是sCJD持續(xù)存在時(shí)間最長的癥狀，比例在90%[10]。本組患者肌陣攣比例較文獻(xiàn)報(bào)道低，考慮與部分患者起病初期就已確診并出院有關(guān)。

腦電圖檢查相對(duì)簡便易行，本組患者有35例行腦電圖檢查，17例出現(xiàn)周期性尖慢復(fù)合波，比例為53.13%。在CJD不同階段腦電圖檢查會(huì)有不同結(jié)果，在病程早期表現(xiàn)為非特異的彌漫性慢波，在病程中晚期(8～12周)才出現(xiàn)具特征性的周期性尖慢復(fù)合波，也稱為周期性三相波，因此腦電圖對(duì)早期診斷不敏感[9]，有局限性。

一些腦脊液的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)診斷有意義，其中14-3-3蛋白被認(rèn)為對(duì)CJD診斷有重要意義。14-3-3蛋白存在于一些健康組織，當(dāng)在腦脊液中檢測(cè)出來提示大腦存在廣泛性損害。腦脊液14-3-3蛋白檢測(cè)在CJD診斷上具有很高的特異度(92%～96%)[11]，但在其他急性起病的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦炎、缺血性腦卒中或癲癇發(fā)作時(shí)也會(huì)升高[12]，臨床醫(yī)生排除這些疾病后，本項(xiàng)指標(biāo)對(duì)CJD診斷具有較高價(jià)值。本組患者中14-3-3蛋白陽性率為61.11%。隨著對(duì)本病研究的不斷深入，出現(xiàn)一些新的檢測(cè)方法，如：RT-QuIC、PMCAQuIC等。這些檢測(cè)方法不論是單獨(dú)檢測(cè)，還是聯(lián)合應(yīng)用于如尿液，鼻拭子來檢測(cè)PrPSc均為無創(chuàng)檢測(cè)手段。如果能夠在臨床工作中被應(yīng)用，無疑對(duì)CJD診斷有巨大意義[13-15]。

頭MRI改變是識(shí)別CJD的重要特征。在2010年疾病預(yù)防控制中心出版的指南中將核磁影像學(xué)改變作為sCJD診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[16]。本組有35例患者在T2WI/FLAIR/DWI出現(xiàn)雙側(cè)大腦皮層廣泛高信號(hào)，特別在DWI相上呈花邊樣改變，同時(shí)出現(xiàn)尾狀核，豆?fàn)詈水惓Ｐ盘?hào)12例。Shiga等[17]指出，DWI診斷CJD的靈敏度為92%、特異度為94%，遠(yuǎn)比腦脊液14-3-3蛋白和腦電圖敏感。sCJD典型表現(xiàn)是皮層花邊樣改變，多稱為 “花邊征”，也有稱為 “綢帶征”，形成原因是大腦灰質(zhì)的海綿樣變[18]。本組患者中頭MRI DWI表現(xiàn)為花邊樣改變?yōu)?4.59%，是本組患者所使用輔助檢查手段中陽性率最高的。DWI在早期診斷上更為敏感和特異，可以實(shí)現(xiàn)鑒別診斷。Vitali等[19]研究表明，使用DWI可以將CJD與表現(xiàn)為迅速進(jìn)展性癡呆的非朊蛋白病區(qū)分出來。

在這37例很可能sCJD患者中，患者臨床表現(xiàn)差異的原因可能與PRP的不同基因型有關(guān)。根據(jù)Yasushi[18]結(jié)果，起病最早是VV1型，平均起病年齡在39.3歲；MM1型起病最晚，平均為65.5歲；MV2型患者的病程持續(xù)時(shí)間最長為17.1個(gè)月，而MM1型病程最短，平均為3.9個(gè)月。在臨床表現(xiàn)方面，MM1型和MV1型表現(xiàn)為快速進(jìn)展性癡呆，早期即出現(xiàn)肌陣攣，腦電圖出現(xiàn)周期性尖慢復(fù)合波以及視覺損害；MM2皮層型表現(xiàn)為進(jìn)展性癡呆；MM2丘腦型表現(xiàn)為失眠、精神異常、多動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)和認(rèn)知損害；MV2型表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，進(jìn)展性癡呆；在VV1型中僅表現(xiàn)為進(jìn)展性癡呆；在VV2型表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)起病，癡呆出現(xiàn)較晚。MM2、MM2丘腦型、MV2、VV2型腦電圖無特異改變。臨床上常用的輔助檢查方法腦脊液14-3-3蛋白在MM2丘腦型中為陰性，在MV2型中部分是陽性，在其他5種類型中為陽性。

本組患者首發(fā)癥狀為頭暈18.9%，約占1/5，頭暈癥狀常伴隨有行走不穩(wěn)，考慮是平衡障礙引起的不適感覺。當(dāng)患者以非特異癥狀并起病并出現(xiàn)迅速進(jìn)展性癡呆提示臨床醫(yī)生考慮CJD可能。sCJD早期表現(xiàn)通常不典型，本組有4例患者以視覺癥狀起病，患者首診于眼科，后轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科。這些患者的早期診斷存在困難。當(dāng)考慮患者有可能患有CJD時(shí)，但是腦電圖表現(xiàn)非特征性或腦脊液14-3-3蛋白陰性，頭MRI DWI檢查就顯得尤為重要。

sCJD的診斷標(biāo)準(zhǔn)最早于1979年提出，當(dāng)時(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)典型臨床表現(xiàn)和當(dāng)時(shí)的輔助檢查手段主要是腦電圖。Manix等[20]擬訂了新的診斷標(biāo)準(zhǔn): 加入了基因亞型分析結(jié)果， 并將CJD的確診標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展為神經(jīng)病理學(xué)技術(shù)和(或)免疫組織化學(xué)診斷。sCJD的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是腦組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)朊蛋白[21]。但是腦組織檢查的結(jié)果與取材部位有關(guān)，有時(shí)即便做了病理學(xué)檢查也不能給出明確結(jié)論，況且考慮sCJD患者做腦活檢或者去世后做尸檢并非易事。很可能CJD的診斷依靠臨床特征性表現(xiàn)，以及至少一種的亞臨床證據(jù)[腦電圖，腦脊液化驗(yàn)和(或)MR異常]，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是迅速進(jìn)展的癡呆和至少2種的下列4項(xiàng)臨床表現(xiàn)：肌陣攣，視覺損害或小腦功能異常，錐體系或錐體外系特征和無動(dòng)性緘默。排除其他疾病[16]。sCJD臨床表現(xiàn)可分為3個(gè)階段，第一階段患者通常表現(xiàn)為非特異癥狀，如精神癥狀，視覺障礙，記憶力下降，這時(shí)在頭MRI DWI相上可見到皮層的花邊樣改變，對(duì)診斷有提示作用。第二階段患者出現(xiàn)迅速進(jìn)展性癡呆，肌陣攣和腦電圖的周期性尖慢復(fù)合波改變。第三階段患者表現(xiàn)為無動(dòng)性緘默。患者大多因?yàn)楦腥?，肺炎，呼吸衰竭或者多器官功能衰竭死亡?/p>

sCJD應(yīng)與自身免疫性腦炎相鑒別，自身免疫性腦炎如邊緣葉腦炎，腦干腦炎，小腦炎等也表現(xiàn)為認(rèn)知障礙，精神行為異常，共濟(jì)失調(diào)，抽搐等，自身免疫性腦炎主要通過抗體檢測(cè)和影像學(xué)上的特殊表現(xiàn)進(jìn)行鑒別。邊緣葉腦炎影像學(xué)通常表現(xiàn)為顳葉中部特別是杏仁核、海馬在FLAIR/T2WI高信號(hào)，而這些區(qū)域在sCJD不受累。當(dāng)考慮有自身免疫因素參與時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行惡性腫瘤相關(guān)和自身抗體檢查[22]。

sCJD還應(yīng)與表現(xiàn)為認(rèn)知精神異常、共濟(jì)失調(diào)的Wernicke 腦病進(jìn)行鑒別，Wernicke 腦病主要表現(xiàn)為急性或亞急性起病，通常合并有眼肌麻痹[23]。本病是由于硫胺缺乏導(dǎo)致，大多和酗酒有關(guān)，但也有其他原因引發(fā)疾病的個(gè)案[24]。影像學(xué)上表現(xiàn)為丘腦內(nèi)側(cè)面，中腦導(dǎo)水管，乳頭體在FLAIR/T2WI上的高信號(hào)，幾乎不累及皮層，可與sCJD相鑒別。

頭MRI檢查，基因檢測(cè)對(duì)懷疑sCJD患者就顯得尤為重要。CJD是一種致死性疾病，目前臨床上尚無有效的根治方法，臨床多為對(duì)癥及支持治療[25]。

[1] Knight R.Creutzfeldt -Jakob disease: a rare cause of dementia in elderly persons[J].Clin Infect Dis， 2006， 43(3):340-346.

[2] 喬杉杉，李繼梅.朊蛋白病研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2011，11(5)：513-517.

[3] Brown K， Mastrianni A. The prion diseases[J]. Geriatr Psychiatry Neurol， 2010， 23(4):277-298.

[4] Fragoso DC， Goncalves AL， Pacheco FT， et al.Imaging of Creutzfeldt-Jakob disease:imaging patternsand their differential diagnosis[J].Radiographics， 2017，37(1):234-257.

[5] 劉文彥， 吳逸雯， 王信義，等. 以癡呆為主要表現(xiàn)的麻痹性癡呆、HIV 相關(guān)性癡呆和克-雅病[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2012，12(3)：342-348.

[6] 陳吐芬，江曉靜.人類朊粒病研究進(jìn)展及對(duì)人類醫(yī)學(xué)的影響[J].華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2012，26(6):614-618.

[7] 陸夢(mèng)茹，徐運(yùn).克雅病的診療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20(23)：4313-4315.

[8] Puoti G， Bizzi A，F(xiàn)orloni G，et al. Sporadic human prion diseases：molecular insights and diagnosis[J].Lancet Neurol，2012，11(7):618-628.

[9] Sikorska B， Knight R， Ironside JW，et al. Creutzfeldt-Jakob disease[J].Adv Exp Med Biol，2012，724:76-90.

[10] Gaudino S， Gangemi E，Colantonio R， et al.Neuroradiology ofhumanprion diseases，diagnosisand differentialdiagnosis[J].Radiol Med，2017，122(5):369-385.

[11] Stoeck K，Sanchez-Juan P， Gawinecka J， et al. Cerebrospinal fluid biomarker supported diagnosis of Creutzfeld-Jakob disease and rapid dementias: a longitudinal multicenter studyover 10 years[J].Brain，2012，135(Pt 10):3051-3061.

[12] Lemstra AW， van Meegen MT， Vreyling JP， et al. 14-3-3 testing in diagnosing Creutzfeldt-Jakob disease: a prospectivestudy in 112 patients[J]. Neurology，2000，55(4):514-516.

[13] Orrù CD， Wilham JM， Vascellari S， et al. New generation QuIC assays for prion seeding activity[J].Prion， 2012，6(2):147-152.

[14] Zanusso G， Monaco S， Pocchiari M， et al. Advanced tests for early and accurate diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease[J].Nat Rev Neurol， 2016，12(6):325-333.

[15] Luk C， Jones S， Thomas C， et al. Diagnosing sporadic Creutzfeldt-Jakob disease by the detection of abnormal prion protein in patient urine[J]. JAMA Neurol，2016，73(12):1454-1460.

[16] CDC’s diagnostic criteria for Creutzfeldt-Jakob disease.Centersfor Disease Control and Prevention website[EB/OL].https://www.cdc.gov/prions/cjd/index.html. Published 2010.Accessed March 12， 2016.

[17] Shiga Y，Miyazawa K，Sato S，et al. Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease[J].Neurology，2004，63(3):443-449.

[18] Yasushi I.Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neuropathology，2017，37(2):174-188.

[19] Vitali P， Maccagnano E，Caverzasi E， et al. Diffusion-weighted MRI hyperintensity patterns differentiate CJD from other rapiddementias [J].Neurology，2011，76(20):1711-1719.

[20] Manix M，Kalakoti P，Henry M，et al.Creutzfeldt-Jakob disease: updated diagnostic criteria， treatment algorithm， and the utility of brain biopsy[J].Neurosurg Focus，2015，39(5):E2.

[21] World Health Organization. Global surveillance， diagnosis and therapy of human transmissible spongiform encephalopathies[R].Geneva: World Health Organization， 1998.

[22] Dalmau J， Rosenfeld MR. Autoimmune encephalitis update[J].Neuro Oncol，2014，16(6):771-778.

[23] Guler A， Alpaydin S， SirinH，etal.A non-alcoholic Wernicke’s encephalopathy case with atypical MRI findings: clinic versus radiology[J].Neuroradiol J 2015，28(5):474-477.

[24] Lallas M， Desai J. Wernicke encephalopathy in children andadolescents[J]. World J Pediatr， 2014，10(4):293-298.

[25] 喬琦，王慧娟，張麗苗，等.典型克-雅氏病 2 例并文獻(xiàn)回顧[J].臨床薈萃，2017，32(4)331-335.

Features of clinical manifestation and imaging in 37 cases of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease

Jia Qian， Guo Dongmei

DepartmentofNeurology，XuanwuHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100053，ChinaCorrespondingauthor:GuoDongmei，Email:gdmei0718@163.com

Objective To analyze the characteristics of clinical manifestation and imaging in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.Methods Clinical data of 37 patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease were retrospectively analyzed.Results 19 male and 18 female patients were included．The mean age at onset of male patients was 56.8 years old，while that at onset of female patients was 60.3 years old.17 patients firstly presented with impaired cognition. All of them presented with rapidly progressive dementia. 24 cases were with myoclonus．1 patient was in akinetic mutism state. 17 cases showed periodic sharp-wave complexes on electroencephalogram， 22 patients showed 14-3-3 protein in cerebrospinal fluid positive. 35 cases were hyperintensity of frontal lobe， temporal lobe， parietal lobe and occipital lobe on diffusion-weighted magnetic resonance imaging(DWI). Conclusion Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease mainly manifested with rapidly progressive dementia and myoclonus. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging has high sensitivity and specificity for diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.

Creutzfeldt-Jakob syndrome; dementia; diffusion magnetic resonance imaging

郭冬梅，Email: gdmei0718@163.com

R741

A

1004-583X(2017)07-0587-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.009

2017-05-22 編輯:張衛(wèi)國