張結(jié)軍

（四川省達(dá)州市中心醫(yī)院門診藥房，四川 達(dá)州 635000）

黃連飲片制劑的臨床安全性研究

張結(jié)軍

（四川省達(dá)州市中心醫(yī)院門診藥房，四川 達(dá)州 635000）

目的對中藥飲片制劑黃連的用量配伍及臨床安全性進(jìn)行研究，為臨床用藥提供參考依據(jù)。方法對本院2014年8月至2016年7月使用黃連飲片的96例患者進(jìn)行一般資料、用藥情況、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、不良反應(yīng)研究分析對比。結(jié)果96例患者中，54例男性患者，42例女性患者，使用湯劑治療71例(73.96%)、水丸治療13例(13.54%)、顆粒治療8例(8.33%)、粉劑治療4例(4.17%)；男性患者的黃連日用量明顯大于女性患者黃連日用量，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；男性患者的療程、黃連總用量顯著低于女性患者的療程、黃連總用量，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。96例患者中共有5例患者出現(xiàn)ALT、AST變化，變化率為5.21%；7例出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率為7.29%。結(jié)論使用黃連飲片制劑進(jìn)行疾病治療，通常情況下不會出現(xiàn)過多的不良反應(yīng)，但對于肝功能受損患者，在使用黃連飲片及配伍用藥后，ALT、AST水平會出現(xiàn)一定程度升高，臨床可據(jù)此進(jìn)行配伍用藥，以提高臨床治療的安全性。

黃連飲片;不良反應(yīng);ALT；AST;用量配伍；臨床安全性

中藥治本，性平溫和，生活中不少人認(rèn)為中藥不會產(chǎn)生藥物毒副作用，然并非如此，古人云：“是藥三分毒”，藥和毒本是一體，依《內(nèi)經(jīng)》而言，大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九[1]。中藥的安全性和配伍研究不僅需要遵循對證原理，亦要防備濫用，但關(guān)于臨床常用中藥相關(guān)性研究卻相對較少[2]。黃連作為具備抗菌、降血脂、降血糖、抗病毒等多種功效的中藥，不僅在中藥方劑中頻繁出現(xiàn)，西醫(yī)應(yīng)用也極為廣泛[3]。然黃連味苦大寒，并不適宜體質(zhì)虛寒者使用，其主要成分小檗堿的毒性反應(yīng)一直存在爭議，故而，黃連應(yīng)用的安全性與配伍用量對于患者病情尤為重要[4]。因此，本文研究選取部分給予黃連飲片的患者進(jìn)行安全性、用量和配伍研究，為黃連飲片的臨床使用提供參考依據(jù)。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

選擇本院2014年8月至2016年7月使用黃連飲片治療的患者96例。其中男54例，女42例；年齡 19～80 歲，平均年齡(48.8±7.6)歲；療程 1～20 周，平均療程(13.2±2.4)周；黃連日用量 1.0～30 g，平均日用量(16.3±3.8)g；月經(jīng)不調(diào)、卵巢囊腫等婦科疾病者20例，高血糖、高血壓、高血脂等心血管系統(tǒng)疾病者34例，神經(jīng)系統(tǒng)疾病者16例，感染性、免疫性等疾病者26例。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合《中藥的合理應(yīng)用》中黃連日用量規(guī)定；患者不同時間段就診，有兩次及以上采取黃連治療；患者均為感受溫邪、暑氣或寒邪化熱、氣郁化火、積滯化熱、嗜辣厚味等熱證引起的疾病。（2）年齡18～80歲，男女不限，自愿參與研究實驗且耐受中藥制劑治療者。（3）經(jīng)血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等檢查，確定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)的水平，并且確定患者的身體素質(zhì)能夠完成整個研究過程。（4）患者無嚴(yán)重意識交流障礙，無腸道營養(yǎng)禁忌癥，呼吸道無堵塞或插管。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）黃連日用量及配伍不符合《常用中藥配伍與禁忌》標(biāo)準(zhǔn)；不同時段就診的黃連使用次數(shù)低于兩次；為陽虛陰盛、外邪侵襲、惡寒喜暖等外寒或內(nèi)寒證引起的疾病。（2）存在呼吸道感染、堵塞或長期臥床，可不接受口服治療患者。（3）因為各種因素不能完成全程研究實驗者；存在嚴(yán)重交流意識障礙；溶血性貧血患者。（4）體質(zhì)虛寒或不能接受黃連及重要配伍治療，以及用藥期間飲茶者。

1.4 研究方法

收集96例患者臨床資料，每周檢查ALT、AST，詳細(xì)記錄黃連飲片使用情況，根據(jù)患者癥狀體征不同，進(jìn)行針對性用藥護(hù)理和注意事項指導(dǎo)。

1.5 評價指標(biāo)

對使用黃連的96例患者進(jìn)行一般資料、用藥情況(療程、黃連日用量、合并用藥、配伍用藥)、ALT、AST、不良反應(yīng)研究分析。

（1）ALT、AST： 患者不同時間段復(fù)查，三次以上ALT、AST數(shù)值均未超出正常參考范圍，且每次復(fù)查數(shù)值波動≤10 U/L，則判定ALT、AST數(shù)值對比治療前無變化；ALT、AST數(shù)值高于正常參考范圍，且每次復(fù)查數(shù)值波動≥5 U/L，則判定ALT、AST對比治療有變化。ALT正常參考范圍：0～40 U/L；AST正常參考范圍：29～35 U/L。

（2）不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、黃疸、食欲減退、胃寒涼、肝區(qū)疼痛、皮疹、頭暈、腹瀉。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)初步以EpiData 3.1軟件校正，使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；“n(%)”形式錄入計數(shù)資料，并以χ2檢驗；“±s”形式錄入符合正態(tài)分布的計量資料，結(jié)果用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

96例研究對象中，使用湯劑治療者71例(73.96%)，使用水丸治療者13例(13.54%)，使用顆粒治療者8例(8.33%)，使用粉劑治療者4例(4.17%)。

2.2 用藥情況

如表1數(shù)據(jù)所示，男性患者的黃連日用量明顯大于女性患者黃連日用量，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；男性患者的療程、黃連總用量顯著低于女性患者的療程、黃連總用量，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 96例研究對象用藥情況 (±s)

表1 96例研究對象用藥情況 (±s)

項目療程/周黃連日用量/g黃連總用量/g合并用藥配伍用藥男(n=54)6.62±2.23 17.14±4.28 3 446.89±1 280.55磺脲類降糖藥、胰島素、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、正性肌力藥等葛根、黃連、蠶沙、黃芩、蒼術(shù)、生姜、水蛭粉、黨參、生石膏、知母、天花粉、芒硝、牡蠣、五味子、茱萸等女(n=42)11.75±3.08 11.02±3.47 4 450.65±1 780.80雙胍類降糖藥、胰島素、β受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑等白術(shù)、桂枝、茯苓、紅曲、黃芩、大黃、茵陳、葛根、雞血藤、夏枯草、西洋參、沙參、白芍、陳皮、牡丹、甘草、茱萸、瓦楞子等

2.3 ALT、AST 的測定

通過每周一次，為期四周的ALT、AST水平測定，發(fā)現(xiàn)96例患者中，91例 ALT、AST正常，5例ALT、AST變化，變化率為5.21%。對5例患者進(jìn)行編號分析，見表2。

2.4 不良反應(yīng)

治療過程中，96例使用黃連飲片的患者中有2例惡心、1例食欲減退、1例胃寒/涼、1例肝區(qū)疼痛、1例皮疹、1例腹瀉，不良反應(yīng)率為7.29%。

3 討論

中醫(yī)藥物種類繁多，其用途、功效、使用方式各有區(qū)別，不管是哪一種藥物，都存在幾分偏性，偏性若對證，則是藥，偏性不對證便是毒[5]。例如李慶虹等[6]關(guān)于中藥毒性的研究中，箭毒木、雷公藤、蜈蚣等雖有調(diào)節(jié)免疫、解禁鎮(zhèn)痛的療效，但本身毒性強(qiáng)，可引起疼痛、嘔吐、發(fā)熱、心律不齊等。所以，若濫用藥物或藥量過大，就會引發(fā)藥物毒副作用或出現(xiàn)藥物中毒甚至死亡[7]。本文中研究的黃連味苦，歸心、脾、肝、胃經(jīng)，能鎮(zhèn)肝涼血、止吐止酸，又可解除濕熱痞滿、心經(jīng)實熱，外治濕疹、濕瘡、耳道流膿[8]。其效用頗多，是臨床配藥常用藥物之一，然黃連性寒，過量或久服可致脾胃受寒，苦燥易傷陰津，內(nèi)熱煩躁諸證，犯之使人危殆[9]。恰如在用藥后，出現(xiàn)1例胃寒、2例腹瀉患者，故而黃連用量及配伍藥方需注重偏性，對證施藥。

表 2 5 例患者 ALT、AST 變化情況 （U/L，±s，n=4）

表 2 5 例患者 ALT、AST 變化情況 （U/L，±s，n=4）

注：ALT 正常參考范圍：0～40 U/L；AST 正常參考范圍：29-35 U/L。

編號 既往史ALT治療前 治療后AST治療前 治療后1號2號3號4號5號甲型肝炎病史吸煙史乙型肝炎脂肪肝治療期間飲酒23.43±3.21 25.28±3.05 26.39±3.18 27.80±3.42 27.82±3.45 67.28±11.87 89.36±12.56 109.65±12.33 98.18±12.35 92.65±12.09 30.23±1.06 28.49±1.01 31.26±1.22 33.24±1.40 28.96±0.95 41.23±1.31 42.83±1.42 46.36±1.69 45.02±1.45 43.89±1.55

余園媛等[10]的研究中指出黃連中以黃連素含量最多、用途最廣，可用于痢疾桿菌、傷寒桿菌、白喉桿菌、結(jié)核桿菌等多種病原微生物的治療。黃連作為中藥飲片使用時，一般是與其他中藥相互配伍治療疾病，本文研究結(jié)果中，配伍藥方里的大黃與黃連同用，適宜于火熱亢盛、迫血上溢的治療，但大黃中含鞣質(zhì)，可生成生物堿沉淀劑，增加肝臟毒性，影響ALT、AST水平，降低療效，延長治療周期[11]。因此，將大黃與黃連合用時，還需配伍黃芩，以降低生物堿沉淀劑含量，提高療效。此外，黃連配伍生姜，治療胃熱嘔吐，但脾胃虛寒者不可使用此方治療，以免傷胃積寒；黃連配茱萸、白芍、瓦楞子主治肝胃郁熱，胃脘脅痛；黃連配黃芩、甘草主治白塞[12]。對比本次研究中男性患者和女性患者的配伍藥方，二者并無明顯差異；但比較療程、黃連日用量、黃連總用量，男性患者和女性患者的差異較大，可能是因為女性體質(zhì)與男性體質(zhì)及對中藥治療的耐受性不同。在使用黃連及配伍用藥治療后91例患者ALT、AST未出現(xiàn)明顯變化，剩余5例患者均出現(xiàn)了ALT、AST不同程度的升高，結(jié)合其既往史，推測是與肝細(xì)胞損傷的特異性較高有關(guān)。

肝臟是機(jī)體重要的代謝器官，起著去氧化、儲備肝糖、蛋白質(zhì)合成的作用，不僅可參與機(jī)體消化代謝活動，也具備解毒功能，任何經(jīng)腸道攝入的食物或藥物，都需要經(jīng)過肝臟的“首關(guān)消除”功能，才會進(jìn)一步在機(jī)體里吸收利用，因此當(dāng)肝臟功能受損超過一定范圍時，機(jī)體也會出現(xiàn)一系列的病理性變化[13]。ALT主要聚集于肝細(xì)胞漿內(nèi)，其細(xì)胞內(nèi)濃度是血清中ALT濃度的1～3千倍，若肝細(xì)胞稍有破損，血清中的ALT就會顯著升高，因此，ALT是肝功能損害程度最為敏感的檢測指標(biāo)，而AST做為重要的轉(zhuǎn)氨酶之一，能夠直接明確肝臟是否受到損害[14]。故1～5號患者之所以在用藥后出現(xiàn)了ALT、AST升高，應(yīng)與肝臟病史、黃連飲片的配伍用藥有關(guān)。因此，在保證偏性對證、用量合理、配伍合理的情況下，黃連飲片一般不會引起過多副作用，其臨床安全性高，可依據(jù)患者具體情況辨證施治。

[1]侯藝輝,張貴君,徐蓓蕾.用鹽酸小檗堿作為黃連等中藥質(zhì)量評價指標(biāo)探討臨床用藥的安全性和有效性[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2012,18(18):129-132.

[2]趙錫艷,仝小林,趙林華,等.黃連復(fù)方及其制劑不良反應(yīng)現(xiàn)代研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志,2013,38(4):546-547.

[3]董 芹,王伽伯,張定堃,等.基于效應(yīng)成分當(dāng)量的黃連飲片調(diào)劑一致性研究[J].中國中藥雜志,2015,40(20):3981-3986.

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[9]譚靜玲,聶 晶,肖 凌,等.香連制劑中黃連的質(zhì)量分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2015,35(19):1755-1758.

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（本文編輯 蘇 維）

Study on Clinical Safety of Rhizoma Coptidis Preparations

ZHANG Jiejun
(Dazhou Central Hospital,Dazhou,Sichuan 635000,China)

ObjectiveTo investigate the dosage compatibility and the clinical safety of rhizoma coptidis preparations and provide the reference for clinical medication.MethodsThe general information,medication situation,alanine aminotransferase(ALT)and aspartate amino transferase of 96 cases patients used rhizoma coptidis in our hospital from August 2014 to July 2016.were.ResultsAmong 96 cases of patients,the number of male patients was 54,the number of female patients was 42.71 cases of patients were treated with decoction therapy (73.96%),13 cases of patients were treated with water pill therapy(13.54%),8 cases of patients were treated with pellet therapy(8.33%),4 cases of patients were treated with powder(4.17%).Male patients'daily doses of rhizoma coptidis were obviously higher than that of female patients (P＜0.05).Male patients'course,total dosages of rhizoma coptidis were significantly lower than those of female patients (P＜0.05).ALT and AST of 5 patients showed changes,the change rate was 7.29%.Adverse reactions happened in 7 cases of patientst the adverse reaction rate was 9.38%.ConclusionIt will not show too many adverse reactions in the treatment of diseases with rhizoma coptidis preparations in general.But for the patients with impaired liver function,the level of ALT and AST will increase to some extent after taking of rhizoma coptidis and compatibility medications,which could improve the clinical safety of compatibility medications.

rhizoma coptidis pieces;adverse reaction;ALT;AST;dosage compatibility;clinical safety

R286

B

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.07.021

本文引用：張結(jié)軍.黃連飲片制劑的臨床安全性研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017，37（7）：778-780.

2017-03-16

四川省科技廳科研基金項目(2015JY0264)。

張結(jié)軍，男，主管中藥師，研究方向:中藥特色和中成藥合理應(yīng)用，E-mail:3522438699@qq.com。