李 佩，張 鵬，賈 偉，尤建鵬，張秀萍，鐘 誠*

（榆林市第二醫(yī)院心血管內(nèi)二科，陜西 榆林 719000）

強心湯聯(lián)合魯南欣康治療陽虛水泛型冠心病慢性心衰的療效及心肌保護作用

李 佩，張 鵬，賈 偉，尤建鵬，張秀萍，鐘 誠*

（榆林市第二醫(yī)院心血管內(nèi)二科，陜西 榆林 719000）

目的觀察強心湯聯(lián)合魯南欣康對陽虛水泛型冠心病慢性心力衰竭患者的療效及心肌保護作用。方法納入陽虛水泛型冠心病慢性心力衰竭患者80例，隨機分為兩組各40例，均接受常規(guī)治療，對照組同時應用魯南欣康，觀察組在對照組基礎(chǔ)上應用強心湯，持續(xù)8周。對比2組心功能NYHA分級、Lee氏心衰積分及中醫(yī)證候改善情況，觀察2組超聲心動圖指標、血漿心肌纖維化指標及神經(jīng)內(nèi)分泌因子變化。結(jié)果治療后觀察組Lee氏心衰積分、中醫(yī)證候積分、左室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、二尖瓣舒張早期血流峰值速度/二尖瓣舒張晚期血流峰值速度（E/A）均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01）；治療后觀察組血漿Ⅲ型膠原前肽（PⅢP）、層粘連蛋白（LN）、醛固酮（ALD），均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論強心湯聯(lián)合魯南欣康有助于提升陽虛水泛型冠心病慢性心衰療效，其機制與抑制血漿Ⅲ型膠原前肽、層粘連蛋白、醛固酮水平有關(guān)。

強心湯；魯南欣康；冠心病；慢性心力衰竭；陽虛水泛；中西醫(yī)結(jié)合

冠心病是心力衰竭的主要誘因之一，冠狀動脈長期供血不足可引發(fā)心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，導致心臟泵血功能低下，嚴重影響患者預后[1]。目前研究認為神經(jīng)內(nèi)分泌激活、心肌重構(gòu)是慢性心力衰竭發(fā)生及發(fā)展的基礎(chǔ)[2]，在常規(guī)治療冠心病基礎(chǔ)上，干預神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、抑制并糾正心肌間質(zhì)纖維化，可能有助于提升冠心病慢性心衰的療效。中藥輔助治療冠心病慢性心衰有助于拓展心肌保護的作用機制，且毒副作用小[3]，具備一定應用價值。本研究納入冠心病慢性心衰常見中醫(yī)證型——陽虛水泛型患者為受試對象，探討了中西醫(yī)藥物聯(lián)合應用對臨床癥狀的改善效果及其心肌保護作用?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年2月至2016年2月我院收治的陽虛水泛型冠心病慢性心力衰竭患者80例為研究對象，開展前瞻性隨機對照研究，本研究已獲得院倫理委員會批準。采用隨機數(shù)字表法將患者均分為2組。觀察組：40例，男24例、女16例，年齡48～81歲、平均（67.5±2.3）歲，NYHA 心功能分級Ⅱ級 21例、Ⅲ級15例、Ⅳ級4例，合并糖尿病7例、合并高血壓15例，冠心病病程1～18年、平均病程 （5.8±1.1）年；對照組：40 例，男 22 例、女 18 例，年齡 48～83 歲、平均（67.8±2.5）歲，NYHA 心功能分級Ⅱ級22例、Ⅲ級13例、Ⅳ級5例，合并糖尿病5例、合并高血壓18例，冠心病病程8個月～21年、平均病程（5.5±1.3）年。2 組性別、年齡、NYHA 心功能分級、冠心病病程等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

參考國際心臟病學會相關(guān)標準[4]確診為冠心?。粎⒖肌缎呐K病學實踐》相關(guān)標準[5]確診為慢性充血性心力衰竭；中醫(yī)診斷參考《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導原則》[6]診斷為陽虛水泛型，其中主證為心悸、怕冷，次證包括浮腫、氣短、咯吐泡沫樣痰、盜汗、面唇青紫、腹脹、納差、尿少等，舌質(zhì)黯淡或暗紅，苔白滑，脈結(jié)代或脈細促；年齡≥18歲；納入研究前維持既往治療方案1周以上，或近1周未服用任何藥物；既往無強心湯及魯南欣康應用史；治療依從性高；患者均對本研究知情且簽署同意書。

1.3 排除標準

其他疾病所致的心衰；未受控制的高血壓或糖尿病患者；嚴重的肝、腎功能損害；相關(guān)藥物過敏患者；妊娠及哺乳期婦女。另，治療期間病情加重、出現(xiàn)嚴重不良反應或并發(fā)癥、出現(xiàn)不良事件不宜繼續(xù)進行研究、自行退出研究者作為脫離病例。

1.4 治療方法

既往有藥物治療冠心病慢性心衰史者，維持既往治療方案不變，其他患者均應用常規(guī)治療方案，主要包括應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑、β-受體阻滯劑、地高辛等。對照組：在此基礎(chǔ)上口服魯南欣康 （魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H10940039，20 mg×48 片），20 mg/次，3 次/d； 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用強心湯，方藥組成：黃芪30 g，川芎、茯苓各 15 g，人參、桂枝、赤芍、澤瀉、葶藶子各12 g，炮附子10 g，酒大黃、白術(shù)各9 g，以水煎煮取湯汁早晚分服。持續(xù)用藥8周后統(tǒng)計療效。

鮑老師馬上給我回復了一條短信：“我也很高興認識你，看得出來，你是一個非常積極上進的青年，精神可嘉??！我的課每周四晚上 19:00~21：00在老化學樓107教室，歡迎你的到來?！?/p>

1.5 觀察指標

（1）心功能NYHA分級、Lee氏心衰積分及中醫(yī)證候改善情況。其中Lee氏心衰積分參考Lee氏根據(jù)臨床及X線改變所制定的積分系統(tǒng)[7]，得分越高表示心衰癥狀越嚴重；中醫(yī)證候改善情況納入所有主次證，各癥狀按1～3分賦分，得分越高表示相應癥狀越嚴重，計算總分為中醫(yī)證候得分。（2）超聲心動圖指標改善情況。納入左室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、二尖瓣舒張早期血流峰值速度/二尖瓣舒張晚期血流峰值速度（E/A）三項指標。（3）血漿心肌纖維化指標及神經(jīng)內(nèi)分泌因子變化，指標包括血漿Ⅲ型膠原前肽（PⅢP）、層粘連蛋白（LN）、腦鈉肽（BNP）、醛固酮（ALD），其中 ALD 采用放射免疫法檢測，其他指標采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測。（4）統(tǒng)計治療期間不良事件。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 脫離病例統(tǒng)計

治療過程中兩組各有1例患者病情加重，均于用藥后第12天退出并采用新的治療方案治療，在結(jié)果統(tǒng)計中療效性指標均按惡化或加重統(tǒng)計，其它指標均按脫離當日檢測及觀察結(jié)果統(tǒng)計。

2.2 2組治療前后心功能NYHA分級對比

表1 2組治療前后心功能NYHA分級對比 [n=40，例（%）]

2.3 2組治療前后Lee氏心衰積分及中醫(yī)證候積分變化情況對比

治療前組間對比：2組Lee氏心衰積分及中醫(yī)證候積分接近，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療前后組內(nèi)對比：2組治療后較治療前均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后組間對比：觀察組Lee氏心衰積分及中醫(yī)證候積分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。

2.4 2組治療前后超聲心動圖指標變化情況對比

治療前組間對比：2組LVEDD、LVEF、E/A均接近，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療前后組內(nèi)對比：2組患者LVEDD下降，LVEF、E/A上升，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）；治療后組間對比：觀察組LVEDD低于對照組，LVEF、E/A高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。 見表 3。

表2 2組治療前后Lee氏心衰積分及中醫(yī)證候積分變化情況對比 （n=40，±s，分）

表2 2組治療前后Lee氏心衰積分及中醫(yī)證候積分變化情況對比 （n=40，±s，分）

注：與治療前比，*P＜0.05；與對照組比，##P＜0.01。

組別中醫(yī)證候積分治療前 治療后觀察組對照組Lee氏心衰積分治療前 治療后t P 11.7±2.1 11.3±1.8 0.915 0.375 4.1±1.0*##5.4±1.2*-5.264 0.000 28.2±5.3 27.1±5.1 0.945 0.347 12.5±3.7*##15.3±4.1*-3.207 0.002

表3 2組治療前后超聲心動圖指標變化情況對比 （n=40，±s）

表3 2組治療前后超聲心動圖指標變化情況對比 （n=40，±s）

注：與治療前比，*P＜0.05；與對照組比，##P＜0.01。

E/A治療前 治療后觀察組對照組組別 LVEDD/mm治療前 治療后LVEF/%治療前 治療后t P 64.4±7.1 63.9±6.4 0.331 0.752 56.1±3.3*##58.7±3.2*-3.577 0.000 34.8±3.2 35.1±3.9 0.376 0.715 49.7±8.4*##42.4±9.1*3.728 0.000 0.83±0.31 0.85±0.16-0.363 0.721 1.25±0.14*##1.14±0.13*3.505 0.000

2.5 2組治療前后血漿心肌纖維化指標及神經(jīng)內(nèi)分泌因子變化情況

治療前組間對比：2 組 PⅢP、LN、BNP、ALD 均接近，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療前后組內(nèi)對比：2 組患者 PⅢP、LN、BNP、ALD 均下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后組間對比：觀察組 PⅢP、LN、BNP、ALD均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05 或 P＜0.01）。 見表 4。

表4 2組治療前后血漿心肌纖維化指標及神經(jīng)內(nèi)分泌因子變化情況對比 （n=40，±s）

表4 2組治療前后血漿心肌纖維化指標及神經(jīng)內(nèi)分泌因子變化情況對比 （n=40，±s）

注：與治療前比，*P＜0.05；與對照組比，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別 PⅢP/（μg·mL） LN/（ng·mL） BNP/（pg·mL） ALD/（pmol·L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對照組t P 32.3±15.7 30.2±15.1 0.610 0.593 20.6±6.4*##25.8±8.2*-3.162 0.002 136.8±37.5 134.5±35.1 0.283 0.851 108.5±25.4*#120.3±21.4*-2.247 0.028 158.4±51.4 150.8±53.8 0.646 0.542 68.4±32.7*83.5±42.4*-1.784 0.088 182.4±28.3 185.5±31.4-0.464 0.658 123.7±21.6*##142.6±28.4*-3.350 0.002

2.6 安全性評價

除2例脫離患者外，其余患者治療前后心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)未見明顯異常。觀察組1例患者用藥10 d后出現(xiàn)皮疹，隨訪4 d后自然消退，未見其他不良反應。2組不良反應情況對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

慢性心衰為多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，是患者死亡的主要原因[8]，常規(guī)西藥治療有一定治療價值，此類藥物均主要通過血流動力學效應實現(xiàn)抗心肌缺血及心力衰竭[9]。本研究對照組所用魯南欣康屬于冠心病常規(guī)治療藥物，能夠降低動脈阻力、增加心排血量、減輕肺瘀血、減少靜脈回流，對冠心病慢性心衰有良好的適用性。但臨床實踐指出，上述藥物并不能完全控制冠心病及慢性心衰[10]，這可能與平臺效應、心臟抑制活性的限制等有關(guān)。對照組治療后Lee氏心衰積分、中醫(yī)證候積分雖有明顯下降，但下降效果并不及觀察組，證實常規(guī)治療方案的局限性，與鄭洪波等[11]研究結(jié)論一致。

傳統(tǒng)中醫(yī)對冠心病慢性心衰有一定研究。《素問》有載“心藏血脈之氣”，認為心氣是心臟活動的原動力，心衰早期多表現(xiàn)出心氣虛證的癥狀，包括心悸、胸悶等，在此基礎(chǔ)上進一步發(fā)展為心陽虛，導致帥血無力，血脈瘀阻?！妒備洝愤M一步指出“心氣不足，心下有停水也”，表明心氣虛則無力推動水液運行，使血脈瘀滯加重，形成惡性循環(huán)，導致心氣愈虛。這與現(xiàn)代醫(yī)學觀察結(jié)論相似：一旦發(fā)生心力衰竭，即便心臟不發(fā)生新的損害，患者心功能不全也會不斷惡化[12]。由此，對陽虛水泛型冠心病慢性心衰患者，采用益氣溫陽、活血利水的治療方案，能夠標本兼治，可能有助于改善患者預后。

冠心病慢性心衰以陽氣虛衰為本，血瘀水滯為表，虛實夾雜，本虛標實，其治療根本為溫補陽氣，再輔以活血利水方案，以祛除病邪而不至損傷正氣。觀察組自擬強心湯，以《傷寒論》所載真武湯合五苓散為主方加減而成，臨床應用顯示其能夠有效輔助治療冠心病慢性心衰。方中君藥為人參、炮附子。其中人參歸心經(jīng)，強于補氣生津，炮附子上助心陽、中溫脾陽、下補腎陽，合為君藥，則能大補元氣。黃芪主補脾肺之氣，桂枝可助陽化氣、溫通經(jīng)脈，茯苓有利水滲濕之功，赤芍活血通經(jīng)，此四味為臣藥，助益氣溫陽，且兼活血利水。其它藥材為佐，澤瀉、白術(shù)、葶藶子均有燥濕利尿功用，酒大黃逐瘀通絡，川芎為引經(jīng)之藥。諸藥聯(lián)用，可大補心氣、溫心陽。

觀察組聯(lián)用此方，其Lee氏心衰積分、中醫(yī)證候積分下降更顯著，表明患者心衰及其它主要臨床表現(xiàn)的改善效果更好，說明強心湯有助于提升冠心病慢性心衰的療效。觀察組在治療后LVEDD明顯低于對照組、LVEF和E/A明顯高于對照組，提示強心湯能夠同時改善患者心肌收縮及舒張功能，且有助于逆轉(zhuǎn)患者心肌肥厚，這可能與相關(guān)藥物的補氣作用有關(guān)。慢性心衰的發(fā)生及發(fā)展與正常心肌細胞的重構(gòu)有關(guān)[13]，觀察組治療后PⅢP和LN水平明顯低于對照組，提示強心湯能夠逆轉(zhuǎn)及減輕心肌纖維化，從而有效抗心力衰竭。神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活也與心力衰竭過程有關(guān)，本研究觀察到所有患者治療后BNP水平均明顯下降，且下降效果相近，可能是因為患者血流動力學相對穩(wěn)定，僅行西醫(yī)治療即可抑制BNP水平。觀察組治療后ALD水平明顯更低，則提示強心湯能夠通過改善醛固酮逃逸發(fā)揮治療效果。

上述機制可能與強心湯中各藥材的的心肌保護作用有關(guān)，現(xiàn)代藥理學研究指出，人參皂苷能夠增加心肌收縮力，降低心率，該作用則主要通過抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶活性實現(xiàn)[14-15]。另有藥理學研究還顯示，附子[16]、川芎[17]等均能夠增加冠狀動脈血流量、增強心肌收縮力，Singh A等[18]報道指出桂皮醇具備一定的抗氧化應激作用，其對抑制心肌損傷也有一定價值。

綜上，強心湯聯(lián)合魯南欣康有助于提升陽虛水泛型冠心病慢性心衰療效，值得臨床推廣。

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（本文編輯 李 杰）

Curative Effect and Myocardial Protective Effect of Qiangxin Decoction Combined with Isosorbide Mononitrate in Treatment of Water Coverflowing Due to Yang Deficiency Type Coronary Heart Disease with Chronic Heart Failure

LI Pei,ZHANG Peng,JIA Wei,YOU Jianpeng,ZHANG Xiuping,ZHONG Cheng*
(Two Department of Cardiovascular Disease in Yulin Second Hospital,Yulin,Shanxi 719000,China)

ObjectiveTo evaluate the curative effect and myocardial protective effect of Qiangxin decoction combined with isosorbide mononitrate in treatment of water overflowing due to Yang deficiency type coronary heart disease with chronic heart failure.Methods80 cases of water coverflowing due to Yang deficiency type coronary heart disease with chronic heart failure patients were randomly divided into two groups,40 cases in each group.Both groups were treated with conventional rehabilitation therapy,the control group was additionally applied with isosorbide mononitrate,while at the basis of the control group,the observation group was applied with Qiangxin Decoction for 8 weeks.The improvement of NYHA classification of cardiac functional disability,Lee's heart failure score,Left ventricular end diastolic diameter and TCM syndromes were compared.The changes in echocardiography,plasma myocardial fibrosis indexes and neuroendocrine factors were observed.ResultsAfter treatment,Lee's heart failure score,TCM syndrome score,LVEF,LVEDD and E/A in observation group were significantly better than those in the control group (P＜0.01).After treatment,procollagen-Ⅲ-peptide,laminin and aldosterone levels in the observation group were significantly lower than those in the control group,the differences were statistically significant (P＜0.05 or P＜0.01).ConclusionQiangxin decoction combined with isosorbide mononitrate could improve the cura-tive effect of water coverflowing due to Yang deficiency type coronary heart disease with chronic heart failure,which may be related with the suppression of plasma type III collagen,laminin,and aldosterone levels.

Qiangxin decoction;isosorbide mononitrate;coronary heart disease;chronic heart failure;water overflowing due to Yang deficiency;integrated traditional Chinese and Western medicine

R256.22；R541.4

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.07.019

本文引用：李 佩，張 鵬，賈 偉，尤建鵬，張秀萍，鐘 誠.強心湯聯(lián)合魯南欣康治療陽虛水泛型冠心病慢性心衰的療效及心肌保護作用[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2017，37（7）：770-773.

2016-06-20

陜西省科技計劃項目（2016K17-1-09-63）。

李 佩，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：高血壓冠心病。

*鐘 誠，男，主任醫(yī)師,E-mail：350387719@qq.com。