杜美欣，陳細(xì)蘭，劉曉琦（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/廣東省人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510080）

胺碘酮致肺毒性20例文獻(xiàn)分析

杜美欣＊，陳細(xì)蘭#，劉曉琦（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/廣東省人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510080）

目的：總結(jié)應(yīng)用胺碘酮致肺毒性的一般規(guī)律與特點(diǎn)，為臨床合理使用胺碘酮及避免相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生提供參考。方法：檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的1990－2016年間發(fā)表的胺碘酮致肺毒性相關(guān)個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)，對(duì)符合要求的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果：共收集到19篇相關(guān)文獻(xiàn)，涉及20例應(yīng)用胺碘酮致肺毒性的患者。其中，年齡＞60歲的患者占75.0%，男女比例為3∶1；75.0%的患者肺毒性發(fā)生時(shí)的用藥時(shí)間＞1個(gè)月；17例患者胺碘酮的口服維持量為200～400mg/d；6例患者死亡，占30.0%。結(jié)論：胺碘酮致肺毒性可能與患者的性別、年齡、用藥時(shí)間、用藥劑量等因素有關(guān)，其致死率相對(duì)較高，應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注，定期監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理。

胺碘酮；肺毒性；文獻(xiàn)分析

胺碘酮為廣譜Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物，同時(shí)具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類(lèi)抗心律失常藥物的電生理作用，對(duì)各型室性期前收縮、室性或室上性心動(dòng)過(guò)速以及房撲、房顫或預(yù)激綜合征所致的心動(dòng)過(guò)速等有較好的療效[1]。該藥在臨床上使用已超過(guò)了30年，在治療心律失常方面獲得了醫(yī)師和患者的肯定，但在其長(zhǎng)期臨床使用過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)了不少相關(guān)不良反應(yīng)（ADR），包括肺毒性、肝毒性、甲狀腺毒性、心臟毒性、消化系統(tǒng)毒性、角膜色素沉著等[2]，其中肺毒性最為嚴(yán)重。本文中，筆者通過(guò)對(duì)胺碘酮致肺毒性相關(guān)個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)進(jìn)行收集、統(tǒng)計(jì)、分析，旨在總結(jié)應(yīng)用胺碘酮致肺毒性的一般規(guī)律與特點(diǎn)，為臨床合理使用胺碘酮及避免相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

以“胺碘酮”“乙胺碘呋酮”“可達(dá)龍”“肺毒性”“肺纖維化”為主題詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的1990－2016年期間公開(kāi)發(fā)表的胺碘酮致肺毒性相關(guān)個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：系有關(guān)胺碘酮致肺毒性的原始臨床個(gè)案報(bào)道，用藥原因、經(jīng)過(guò)完整，用藥劑量明確，ADR發(fā)生時(shí)間和臨床表現(xiàn)清楚。剔除標(biāo)準(zhǔn)：記錄不詳細(xì)的文獻(xiàn)；二次文獻(xiàn)；綜述文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道；同一病例重復(fù)報(bào)道。并查閱相關(guān)參考文獻(xiàn)，查漏補(bǔ)缺。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心頒布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》，對(duì)ADR關(guān)聯(lián)性被評(píng)為肯定、很可能、可能這3個(gè)級(jí)別的病例采用Excel2007軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析，所涉及的信息包括患者性別、年齡、原患疾病、肺毒性發(fā)生時(shí)的用藥時(shí)間、給藥途徑、用藥劑量、臨床表現(xiàn)、處置與轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

共收集到19篇符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)，涉及20例應(yīng)用胺碘酮治療心律失常致肺毒性的患者[3-21]。

2.1 患者性別與年齡分布

20例患者中，男性15例（占75.0%），女性5例（占25.0%），男女比例為3∶1；年齡最大的是85歲，年齡最小的是49歲，其中年齡＞60歲患者有15例（占75.0%），詳見(jiàn)表1。

表1 患者性別與年齡分布（例）Tab 1 Distribution ofageand gender in patients（case）

2.2 患者原患疾病情況

20例患者皆因心悸、房顫、室顫、早搏等原因而使用胺碘酮進(jìn)行治療，其中原患疾病包括高血壓（8例次）、冠心病（10例次）、動(dòng)脈粥樣硬化（1例次）等。有5例未提及原患疾病。

2.3 肺毒性發(fā)生時(shí)的用藥時(shí)間分布

20例患者均詳細(xì)記錄了肺毒性發(fā)生時(shí)的用藥時(shí)間，15例患者發(fā)生于用藥1個(gè)月后，占75.0%，其中2例發(fā)生于持續(xù)用藥10年后；5例患者發(fā)生于用藥1個(gè)月內(nèi)，最快的1例發(fā)生于首次用藥9 h后（靜脈給藥），詳見(jiàn)表2。

表2 肺毒性發(fā)生時(shí)的用藥時(shí)間分布Tab 2 Distribution ofoccurrence time of pulmonary toxicity

2.4 給藥途徑分布

20例患者中，口服給藥的有17例，占85.0%；靜脈給藥合并口服給藥的有3例，占15.0%。

2.5 用藥劑量分布

10例患者首先使用400～600mg/d的口服治療量，然后逐步減量至200～400mg/d維持；7例患者一直使用200mg/d的口服日劑量，2例患者一直使用50mg/d和100mg/d的口服日劑量，未調(diào)整劑量；另有1例患者僅單日口服600mg。

2.6 肺毒性臨床表現(xiàn)、處置與轉(zhuǎn)歸

20例患者在使用胺碘酮后均發(fā)生不同程度的肺毒性，急性發(fā)病包括發(fā)熱、胸痛、呼吸困難，類(lèi)似心衰的表現(xiàn)，慢性發(fā)病表現(xiàn)為逐漸發(fā)生的咳嗽和呼吸困難。X光片早期表現(xiàn)為局部或彌漫性浸潤(rùn)，以后逐漸出現(xiàn)雙肺基底部肺紋理增粗甚至網(wǎng)格樣改變。其中，4例患者（占20.0%）在發(fā)現(xiàn)疑似肺毒性癥狀后及時(shí)停藥，肺毒性癥狀逐漸緩解；10例患者（占50.0%）及時(shí)停藥并經(jīng)檢查確診后給予激素對(duì)癥治療，肺毒性癥狀得到緩解；6例患者（占30.0%）因搶救治療失敗而死亡。

3 討論

3.1 肺毒性發(fā)生與性別、年齡的關(guān)系

從性別與年齡分布來(lái)看，男女比例為3∶1，男性患者明顯多于女性，與岳光興[22]的研究結(jié)果一致。似乎胺碘酮致肺毒性好發(fā)于男性患者，但由于本研究所收集的病例數(shù)較少，此規(guī)律仍有待更多的病例報(bào)道加以驗(yàn)證。＞60歲的患者肺毒性發(fā)生率明顯高于≤60歲患者。這可能與老年患者肝腎功能減退、血漿蛋白含量較低等引起的胺碘酮藥動(dòng)學(xué)過(guò)程改變有關(guān)，或者可能與老年患者對(duì)藥物的敏感性增加和用藥依從性較差有關(guān)；此外，老年患者常因并發(fā)多種疾病而需要同時(shí)使用多種藥物，更易由藥物之間的相互作用引起不良反應(yīng)的發(fā)生[23]。所以，需密切監(jiān)測(cè)老年患者使用胺碘酮時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生情況，應(yīng)當(dāng)向其強(qiáng)調(diào)及時(shí)復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、胸部X光片等的重要性。

3.2 肺毒性發(fā)生與用藥劑量的關(guān)系

經(jīng)查閱《胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南（2008）》[1]，發(fā)現(xiàn)100～300mg/d為當(dāng)前較推薦的口服維持量。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，胺碘酮口服維持量不超過(guò)400 mg/d的肺毒性發(fā)生率為1.9%，如果不超過(guò)200mg/d則肺毒性發(fā)生率更低[24]。而本研究中有12例患者使用200～300mg/d的口服維持量，5例患者使用＞300～400 mg/d的口服維持量，提示較高的口服用藥劑量是發(fā)生肺毒性的重要因素。另有2例患者使用＜200mg/d的口服維持量，提示口服低劑量胺碘酮仍可導(dǎo)致肺毒性發(fā)生，與OttMC等[25]的研究結(jié)果一致。

3.3 肺毒性發(fā)生與用藥時(shí)間的關(guān)系

胺碘酮用藥1個(gè)月內(nèi)發(fā)生肺毒性的患者占25.0%，用藥1個(gè)月后發(fā)生肺毒性的患者占75.0%，而用藥6個(gè)月后發(fā)生肺毒性的患者占50.0%，提示長(zhǎng)期用藥的情況下更易引起肺毒性發(fā)生。EmawatiDK等[26]研究也顯示，用藥時(shí)間長(zhǎng)（6～12個(gè)月）是胺碘酮致肺毒性的危險(xiǎn)因素。在6例死亡患者中，1例在口服用藥12 d后死亡，其余均在長(zhǎng)期口服用藥后死亡。說(shuō)明長(zhǎng)時(shí)間用藥后累積劑量較高，由此導(dǎo)致了較高的死亡率。

3.4 肺毒性發(fā)生機(jī)制

胺碘酮致肺毒性的機(jī)制最早由Rotmensch HH等[27]提出，認(rèn)為可能是：①藥物毒性作用。胺碘酮及其代謝物在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞溶酶體中蓄積，能阻斷內(nèi)源性磷脂循環(huán)，從而引起磷脂在肺泡巨噬細(xì)胞和Ⅱ型上皮細(xì)胞中沉積并纖維化，產(chǎn)生一系列毒性反應(yīng)。②免疫反應(yīng)，胺碘酮可能激活機(jī)體非特異性免疫反應(yīng)，引起細(xì)胞毒性損傷。但胺碘酮致肺毒性的機(jī)制目前仍未完全明確，有研究認(rèn)為很可能是藥物直接毒性作用以及炎癥反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等多種因素的綜合作用結(jié)果[28]。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究通過(guò)對(duì)19篇文獻(xiàn)的分析，發(fā)現(xiàn)胺碘酮致肺毒性可能與患者的性別、年齡、用藥時(shí)間、用藥劑量等因素有關(guān)，其致死率相對(duì)較高，應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。筆者建議：（1）用藥前應(yīng)進(jìn)行利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；（2）用藥過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注患者有無(wú)呼吸道癥狀，如咳嗽、咳痰、活動(dòng)后氣喘等；（3）定期復(fù)查肺功能和胸部X光片；（4）一旦確診為胺碘酮致肺毒性，應(yīng)立即停藥并給予對(duì)癥治療。

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（編輯：周 箐）

Literature Analysisof 20 Casesof Am iodarone-induced Pulmonary Toxicity

DU Meixin，CHEN Xilan，LIU Xiaoqi（Dept.of Pharmacy，Guangdong Academy of Medical Sciences/Guangdong Provincial People’sHospital，Guangzhou 510080，China）

OBJECTIVE：To summarize general regularity and characteristics of am iodarone-induced pulmonary toxicity，and to provide reference for rational use of am iodarone and avoiding the occurrence of ADR.METHODS：Retrieved from CNKI，VIP and W anfang database，individual case report literatures about am iodarone-induced pulmonary toxicity were collected during 1990-2016. The included caseswere analyzed statistically.RESULTS：A total of 19 related literatureswere collected，involving 20 casesof am iodarone-induced pulmonary toxicity.Among them，the patients older than 60 yearsold accounted for 75.0%w ith ratio ofmale to female 3∶1.75.0%patients had used medicinemore than 1 month when pulmonary toxicity occurred.The dose of amiodarone in 17 patients ranged 200-400 mg/d.Six patients died，accounting for 30.0%.CONCLUSIONS：Pulmonary toxicity induced by am iodarone may be related to patients’gender，age，dose and medication time.The mortality of it is in relative high level.Medical staff should pay attention to it，regularlymonitor and process it timely.

Am iodarone；Pulmonary toxicity；Literature analysis

R969.3

A

1001-0408（2017）15-2066-03 DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.15

2016-05-31

2017-04-08）

＊藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)與合理用藥。電話：020-83827812-60230。E-mail：meixindu@163.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)與合理用藥。電話：020-83827812-60232。E-mail：lan2386@sina.com