孫桂霞，楊少琴（河南大學(xué)淮河醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南開封 475000）

奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期宮頸癌的臨床觀察

孫桂霞＊，楊少琴（河南大學(xué)淮河醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南開封 475000）

目的：觀察奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期宮頸癌的療效和安全性。方法：100例晚期宮頸癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組（50例）和觀察組（50例）。兩組患者均采用6MV直線加速器外放射聯(lián)合腔內(nèi)后裝照射。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者靜脈滴注順鉑注射液20 mg/m2，d1+紫杉醇注射液35mg/m2，d1，3 h內(nèi)滴完；觀察組患者靜脈滴注注射用奈達(dá)鉑20mg/m2，d1+紫杉醇注射液（用法用量同對(duì)照組）。兩組均以1周為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。觀察兩組患者的近期療效，治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）、VEGFC、VEGF-D水平和微淋巴管密度（LVD）、微血管密度（MVD）及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總有效率（52.00%）、疾病控制率（86.00%）均顯著高于對(duì)照組（分別為32.00%、66.00%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者VEGF-A、VEGFC、VEGF-D水平和LVD、MVD均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者血小板減少發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇可提高晚期宮頸癌患者的近期療效，降低VEGF水平及抑制腫瘤血管生成，減少胃腸道反應(yīng)，但應(yīng)注意血小板毒性反應(yīng)。

晚期宮頸癌；奈達(dá)鉑；紫杉醇；順鉑；療效；安全性

宮頸癌是臨床常見的婦科惡性腫瘤，治療方法包括手術(shù)切除、放化療等。晚期宮頸癌患者伴有淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移和直接浸潤[1]，因此對(duì)晚期宮頸癌患者進(jìn)行放化療可取得相對(duì)較好的療效[2]。順鉑因其毒副反應(yīng)較大，而使臨床應(yīng)用受到限制，而有研究認(rèn)為奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇治療宮頸癌療效確切[3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在惡性腫瘤進(jìn)展及預(yù)后中具有重要作用[4]，而微血管密度（MVD）和微淋巴管密度（LVD）與腫瘤的分期、病理分級(jí)等密切相關(guān)[5]。目前，奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期宮頸癌相關(guān)文獻(xiàn)較多，觀察指標(biāo)不盡相同[6-7]。在本研究中，筆者觀察了奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期宮頸癌的療效和安全性以及對(duì)VEGF、LVD和MVD的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年2月－2014年2月我院收治的100例晚期宮頸癌患者，年齡（52.47±4.61）歲，腫瘤直徑（5.79± 1.32）cm，CT或磁共振成像（MRI）檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈等淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期標(biāo)準(zhǔn)分為ⅡB期16例、ⅢA期55例、ⅢB期29例，功能狀態(tài)（Karnofsky）評(píng)分均≥70分。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（50例）和對(duì)照組（50例）。兩組患者年齡、腫瘤直徑、FIGO分期、病理類型等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison ofgeneraldatabetween 2 groups（x± s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison ofgeneraldatabetween 2 groups（x± s）

項(xiàng)目年齡，歲腫瘤直徑，cm FIGO分期，例ⅡBⅢAⅢB病理類型，例鱗癌腺癌腺鱗癌觀察組（n＝50）52.49±4.36 5.81±0.65對(duì)照組（n＝50）52.45±4.44 5.78±0.74 7 9 27 16 28 13 4345 52 32

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理活檢確診；（2）年齡39～68歲；（3）治療前無放化療史者；（4）FIGO分期ⅡB～ⅢB；（5）心、肝、腎等重要臟器功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)存在其他惡性腫瘤者；（2）妊娠期及哺乳期婦女；（3）病理類型非宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌者；（4）不能耐受治療或不能配合定期隨訪者。

1.3 治療方法

兩組患者均采用6MV直線加速器外放射聯(lián)合腔內(nèi)后裝照射：先行全盆腔放療（1.8～2.0Gy，每日1次，每周5次，至宮旁總劑量25～30 Gy），再行盆腔四野外放射（1.8～2.0 Gy，每日1次，每周4次，至宮旁總劑量15～20 Gy），同時(shí)行高劑量192Ir腔內(nèi)后裝照射（6 Gy，每周1次，總劑量36～42Gy）[8]。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者靜脈滴注順鉑注射液（云南植物藥業(yè)有限公司，規(guī)格：6m L∶30mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H53021741）20mg/m2，d1+紫杉醇注射液（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，規(guī)格：5m L∶30mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20066640）35mg/m2，d1，3 h內(nèi)滴完。觀察組患者靜脈滴注注射用奈達(dá)鉑（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：10 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050563）20mg/m2，d1+紫杉醇注射液（用法用量同對(duì)照組）。兩組均以1周為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。兩組患者化療前12 h均口服醋酸地塞米松片（中國藥科大學(xué)制藥有限公司，規(guī)格：0.75mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32022676）3.75mg，化療前30m in肌內(nèi)注射鹽酸苯海拉明注射液（西安利君制藥有限公司，規(guī)格：1m L∶20 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H61021679）20mg，防止過敏反應(yīng)，并靜脈注射西咪替丁注射液（上海第一生化藥業(yè)有限公司，規(guī)格：2 m L∶0.2 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31022471）0.4 g、鹽酸格拉司瓊注射液（太極集團(tuán)四川太極制藥有限公司，規(guī)格：3m L∶3mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20030161）3mg，預(yù)防嘔吐?；熯^程中嚴(yán)密觀察生命體征，化療藥滴注完畢后12 h再次口服醋酸地塞米松片3.75mg。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療前后VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平 采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀（日本株式會(huì)社日立高新技術(shù)公司），以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血中VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平（試劑購自武漢博士德生物工程有限公司）。

1.4.2 治療前后LVD、MVD LVD、MVD參照El-Gohary法和Weidner法[9]計(jì)算。

1.4.3 毒副反應(yīng) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性與亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]分為Ⅰ～Ⅳ度，包括貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、尿素氮或肌酐升高等。分級(jí)越高表示毒副反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECST）[11]分為——完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間＞1個(gè)月；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小≥50%，持續(xù)時(shí)間＞1個(gè)月；穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮?。?0%，或增大≤25%；進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大＞25%?？傆行剩剑–R例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)× 100%。疾病控制率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組患者總有效率、疾病控制率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者近期療效比較（例）Tab 2 Comparison of short-term efficacies between 2groups（case）

2.2 兩組患者治療前后VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平比較

治療前，兩組患者VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平比較（±s）Tab 3 Comparison of VEGF-A，VEGF-C and VEGF-D levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平比較（±s）Tab 3 Comparison of VEGF-A，VEGF-C and VEGF-D levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

VEGF-D，pg/mL 42.83±5.60 29.23±3.66＊#43.27±5.41 33.85±4.09＊組別觀察組n 50對(duì)照組50時(shí)段治療前治療后治療前治療后VEGF-A，pg/mL 729.54±64.78 208.15±35.37＊#736.29±66.53 279.48±41.52＊VEGF-C，pg/mL 53.74±6.61 28.05±3.39＊#53.28±6.43 33.97±4.26＊

2.3 兩組患者治療前后LVD、MVD比較

治療前，兩組患者LVD、MVD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者LVD、MVD均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后LVD、MVD比較（±s）Tab 4 Comparison of LVD and MVD between 2 groupsbefore and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后LVD、MVD比較（±s）Tab 4 Comparison of LVD and MVD between 2 groupsbefore and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

組別觀察組MVD，個(gè)/高倍視野19.13±2.09 14.58±1.81＊#19.50±2.27 16.37±1.79＊n 50對(duì)照組50時(shí)段治療前治療后治療前治療后LVD，個(gè)/高倍視野6.91±0.72 4.23±0.61＊#7.04±0.80 5.14±0.59＊

2.4 毒副反應(yīng)

觀察組患者血小板減少發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者貧血、白細(xì)胞減少、腹瀉、尿素氮或肌酐升高發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較（例）Tab 5 Comparison of the incidence of toxic reaction between 2 groups（case）

3 討論

同步放化療是治療中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，美國國立癌癥研究所推薦對(duì)局部晚期宮頸癌采取以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療方案治療[12]。紫杉醇為新型抗微管藥物，可促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制細(xì)胞有絲分裂，可使細(xì)胞周期停滯于對(duì)放療敏感的G2/M期，同時(shí)具有放射增敏作用。順鉑聯(lián)合紫杉醇化療方案是既往臨床常采用的方案，其療效也得到了臨床的肯定[13]。

奈達(dá)鉑是新一代的鉑類抗腫瘤藥物，具有抗癌譜廣、治療指數(shù)高、腎毒性和胃腸反應(yīng)低等特點(diǎn)。奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇治療宮頸癌，可大大增強(qiáng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。Yin M等[14]研究報(bào)道，采用奈達(dá)鉑+紫杉醇同步放化療治療中晚期宮頸癌能夠提高患者生存率，且奈達(dá)鉑較順鉑的毒性相對(duì)較小。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率、疾病控制率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患者惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者貧血、白細(xì)胞減少、腹瀉、尿素氮或肌酐升高發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與國內(nèi)外學(xué)者文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[7，15]。但本研究中，觀察組患者血小板減少發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Shimada M等[16]報(bào)道一致。這提示奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇治療時(shí)應(yīng)注意血小板毒性反應(yīng)。

在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展過程中，血管新生是導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移的最重要病理環(huán)節(jié)，因此抑制血管新生可有效阻斷疾病的發(fā)展[17]。VEGF亦稱血管通透因子，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖，增加血管通透性，有利于腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移[18]。其中，VEGF-A是一種促腫瘤生長(zhǎng)因子，其水平與腫瘤分期呈正相關(guān)；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3（VEGFR-3）的親和力較VEGF-C、VEGF-D逐漸增強(qiáng)，可促進(jìn)腫瘤新生血管的生成。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇可降低晚期宮頸癌患者VEGF水平。

腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移與血管的生成和富集密切相關(guān)，腫瘤血管的生成直接參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展過程，而MVD是評(píng)估腫瘤血管生成及患者預(yù)后的重要指標(biāo)，LVD是直接反映腫瘤轉(zhuǎn)移的指標(biāo)[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者LVD、MVD均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與王靜等[20]研究結(jié)果一致。

綜上所述，奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇可提高晚期宮頸癌患者的近期療效，降低VEGF水平及抑制腫瘤血管生成，減少胃腸道反應(yīng)，但應(yīng)注意血小板毒性反應(yīng)。由于本研究納入的樣本量較小，且未對(duì)復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率進(jìn)行觀察，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯：陳 宏）

ClinicalObservation of Nedaplatin Combined w ith Paclitaxel in the Treatment of Advanced Cervical Cancer

SUN Guixia，YANG Shaoqin（Dept.of Obstetrics and Gynecology，Huaihe Hospital of Henan University，Henan Kaifeng 475000，China）

OBJECTIVE:To observe therapeutic efficacy and safety of nedaplatin combined w ith paclitaxel in the treatment of advanced cervical cancer.METHODS：Totally 100 patientsw ith advanced cervical cancer were random ly divided into observation group（50 cases）and control group（50 cases）.Both groupswere given 6MV linear accelerator radiotherapy combined w ith intracavitary irradiation.Based on it，control group was additionally given Cisplatin injection 20mg/m2，d1+Paclitaxel injection 35mg/m2，d1intravenously w ithin 3 h.Observation group wasadditionally given Nedaplatin for injection 20mg/m2，d1+Paclitaxel injection intravenously（same usage and dosage as control group）.A treatment course lasted for a week，and both groups

6 courses of treatment. Short-term efficacies of 2 groupswere observed，and the levels of vascular endothelial grow th factor A（VEGF-A），VEGF-C and VEGF-D，lymphatic m icrovessel density（LVD），m icrovessel density（MVD），toxic reaction were also observed before and after treatment.RESULTS:Total response rate（52.00%vs.32.00%）and disease control rate（86.00%vs.66.00%）of observation group were significantly higher than those of control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.After treatment，the levels of VEGF-A，VEGF-C and VEGF-D，LVD，MVD in 2 groupswere significantly lower than before treatment，and the observation group was significantly lower than the control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.The incidence of thrombocytopenia in observation group was significantly higher than control group，and the incidence of nausea and vom iting was significantly lower than control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS:Nedaplatin combined w ith paclitaxel can improve short-term efficacy of patientsw ith advanced cervical cancer，reduce gastrointestinal reaction，VEGF level and inhibit the generation of tumor vessel，but great importance should be attached to platelet toxic reaction.

Advanced cervical cancer；Nedaplatin；Paclitaxel；Gsplatin；Therapeutic efficacy；Safety

R737.3

A

1001-0408（2017）15-2046-04

2016-09-06

2017-03-16）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：婦科腫瘤。電話：0371-23906679。E-mail：woshitaiyang1982@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.09