李 林，黃 莉

·論著·

·急診急救·

基于血清胱抑素C水平的膿毒癥性急性腎損傷患者連續(xù)腎替代療法啟動時機研究

李 林1，黃 莉2*

目的 評估胱抑素C作為膿毒癥性急性腎損傷(SAKI)患者連續(xù)腎替代治療(CRRT)啟動時機依據(jù)的價值。方法 選取2013年1月—2015年1月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一、二附屬醫(yī)院ICU治療的SAKI患者65例為研究對象。收集患者臨床資料，采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)、序貫器官衰竭估計評分(SOFA)評價患者疾病嚴(yán)重程度。監(jiān)測行CRRT前降鈣素原、血肌酐、胱抑素C水平。根據(jù)胱抑素C水平開始升高至行CRRT的間隔時間，將患者分為A組(<48 h，29例)、B組(48～72 h，17例)和C組(>72 h，19例)。結(jié)果 各組性別、尿量、平均動脈壓、機械通氣比例、使用血管活性藥物比例、合并器官衰竭數(shù)、APACHEⅡ評分、SOFA、降鈣素原、血肌酐、胱抑素C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各組年齡比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中A組年齡低于B、C組(P<0.05)。各組住院病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各組腎功能恢復(fù)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中，A組腎功能恢復(fù)率高于B、C組(P<0.016)。多因素Logistic回歸未發(fā)現(xiàn)胱抑素C水平開始升高至行CRRT的間隔時間是SAKI患者腎功能恢復(fù)的影響因素〔b=0.113,OR=1.120,95%CI(0.482,2.603)〕。結(jié)論 以胱抑素C為啟動CRRT的指標(biāo)，在胱抑素C水平升高48 h內(nèi)行CRRT可能會提高SAKI患者的腎功能恢復(fù)率，該結(jié)論尚需進一步證實。

急性腎損傷；膿毒癥；連續(xù)性腎臟替代治療；胱抑素C

李林，黃莉.基于血清胱抑素C水平的膿毒癥性急性腎損傷患者連續(xù)腎替代療法啟動時機研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(17)：2127-2130.[www.chinagp.net]

LI L，HUANG L.Starting time of continuous renal replacement therapy based on the serum cystatin C level in patients with sepsis-induced acute kidney injury[J].Chinese General Practice，2017，20(17)：2127-2130.

膿毒癥是常見的危急重癥，嚴(yán)重膿毒癥易合并多器官功能障礙綜合征(MODS)，其中，腎臟是膿毒癥常見的受損靶器官。研究發(fā)現(xiàn)，42.19%的膿毒癥患者合并急性腎損傷(AKI)，膿毒癥性AKI(SAKI)病死率可高達70%[1]，明顯高于其他原因所致的AKI。2012年國際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克診療指南推薦對嚴(yán)重膿毒癥合并AKI的患者采取連續(xù)腎替代治療(CRRT)[2]。而CRRT的最佳時機是當(dāng)前臨床醫(yī)師關(guān)注和爭議的焦點。臨床常用尿量、血肌酐變化作為啟動CRRT的依據(jù)，但血肌酐易受到性別、年齡、肌肉容積、經(jīng)飲食攝入的外源性肌酐等影響，尿量也易受到利尿劑、容量狀態(tài)等因素影響。因此，以尿量、血肌酐作為評估CRRT啟動時機的指標(biāo)具有一定的局限性。胱抑素C(Cys C)是評價腎小球濾過率(GFR)的穩(wěn)定指標(biāo)，機體產(chǎn)生量恒定，受性別、炎癥、肌肉容量等影響小。一項針對ICU危重患者的研究提示，Cys C、血肌酐、血漿尿素氮(BUN)和尿量等在預(yù)測CRRT需求方面的作用相似[3]。本研究根據(jù)SAKI患者Cys C開始升高至行CRRT的間隔時間進行分組，觀察不同間隔時間行CRRT對患者腎功能恢復(fù)以及預(yù)后的影響，為SAKI患者CRRT時機的選擇提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲；(2)符合2005年AKI網(wǎng)絡(luò)制定的AKI標(biāo)準(zhǔn)[4]：48 h內(nèi)血肌酐上升≥26 μmol/L或較基礎(chǔ)值(入院首次檢測血肌酐水平)增高50%，或尿量<0.50 ml·kg-1·h-1持續(xù)時間超過6 h(除外血容量不足、尿路梗阻或其他可導(dǎo)致尿量減少的可逆因素)；(3)符合2001年國際膿毒癥定義會議制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(4)首次行CRRT。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)規(guī)律血液透析；(2)惡性腫瘤終末期；(3)患者或家屬自動放棄CRRT。

1.2 研究對象 選取2013年1月—2015年1月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一、二附屬醫(yī)院ICU治療的SAKI患者65例為研究對象，其中男45例，女20例；年齡26～96歲，平均年齡(58.1±17.4)歲；原發(fā)疾病為肺部感染34例(52.3%)，膽管感染11例(16.9%)，腹腔感染8例(12.3%)，尿路感染3例(4.6%)，創(chuàng)傷3例(4.6%)，燒傷2例(3.1%)，胰腺炎2例(3.1%)，心內(nèi)膜炎2例(3.1%)。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、尿量、平均動脈壓，是否采用機械通氣、使用血管活性藥物，以及合并器官衰竭數(shù)。采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)、序貫器官衰竭估計評分(SOFA)評價患者疾病嚴(yán)重程度。記錄患者在行CRRT前降鈣素原、血肌酐、Cys C水平平均值。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(羅氏電化學(xué)發(fā)光儀E411)檢測血降鈣素原，肌酐酶法(日立全自動生化分析儀7600)檢測血肌酐水平，免疫透射比濁法(日立全自動生化分析儀7600)檢測血Cys C水平。

1.3.2 Cys C水平監(jiān)測 患者入院后每日監(jiān)測Cys C水平。Cys C水平≥1.5 mg/L定義為開始升高[6]，記錄Cys C水平開始升高時間和開始行CRRT時間，根據(jù)兩者間隔時間，將患者分為A組(<48 h，29例)、B組(48～72 h，17例)和C組(>72 h，19例)。

1.3.3 CRRT 患者均采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股靜脈、頸內(nèi)靜脈或鎖骨下靜脈置管建立血管通路，采用普通肝素、低分子肝素鈣抗凝，CRRT采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)方式，經(jīng)前稀釋法，碳酸氫鹽置換液，置換速度4～10 L/h，血流量150～250 ml/min，濾器使用Prisma機配套的M100(面積為1.2 m2)或聚砜膜Av600s(面積為1.3 m2)，不復(fù)用。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄各組住院病死率(住院期間死亡)和腎功能恢復(fù)率，腎功能恢復(fù)指血肌酐水平恢復(fù)至基線±10%，或血肌酐雖未恢復(fù),但住院期間脫離CRRT[7]。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 各組性別、尿量、平均動脈壓、機械通氣比例、使用血管活性藥物比例、合并器官衰竭數(shù)、APACHEⅡ評分、SOFA、降鈣素原、血肌酐、Cys C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各組年齡比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中A組年齡低于B、C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 住院病死率和腎功能恢復(fù)率比較 各組住院病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各組腎功能恢復(fù)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中，A組腎功能恢復(fù)率高于B、C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.016,見表2)。

表2 各組住院病死率和腎功能恢復(fù)率比較〔n(%)〕

Table 2 Comparison of in-hospital mortality rate and renal function recovery rate among each group

組別例數(shù)住院病死率腎功能恢復(fù)率A組2913(44.8)16(55.2)B組179(52.9)5(29.4)aC組1913(68.4)4(21.1)aχ2值2.5796.443P值0.2750.040

注：與A組比較，aP<0.016

表1 各組一般資料比較

注：APACHEⅡ=急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ,SOFA=序貫器官衰竭估計評分,Cys C=胱抑素C；與A組比較，aP<0.05；b為χ2值,c為F值，余檢驗統(tǒng)計量值為H值

2.3 腎功能恢復(fù)的影響因素 以腎功能恢復(fù)(賦值：恢復(fù)=0，未恢復(fù)=1)為因變量，以性別(賦值：男=1，女=0)、年齡(賦值：實測值)、機械通氣(賦值：未使用=0，使用=1)、合并器官衰竭數(shù)(賦值：實測值)、APACHEⅡ評分(賦值：實測值)、SOFA(賦值：實測值)、Cys C水平升高至開始行CRRT間隔時間(賦值：<48 h=1，48～72 h=2,>72 h=3)為自變量行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，合并器官衰竭數(shù)是影響SAKI患者腎功能恢復(fù)的獨立危險因素(P<0.05，見表3)。

表3 SAKI患者腎功能恢復(fù)影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on the associated factors for renal function recovery in patients with SAKI

變量bSEWaldP值OR值95%CI性別0.0190.0220.7280.3931.019(0.976,1.064)年齡0.4790.7740.3840.5351.615(0.355,7.359)機械通氣0.8930.8161.1990.2732.443(0.494,12.080)合并器官衰竭數(shù)0.9400.4644.1000.0432.560(1.031,6.358)APACHEⅡ0.0660.0720.8490.3571.068(0.928,1.230)SOFA0.1400.0932.2470.1341.150(0.958,1.380)CysC水平升高至開始行CRRT間隔時間0.1130.4300.0690.7931.120(0.482,2.603)

注：CRRT=連續(xù)腎替代治療

3 討論

目前，CRRT在膿毒癥治療中得到越來越多的重視。關(guān)于CRRT最佳時機也是臨床醫(yī)師關(guān)注和爭議的焦點。2011年，一項薈萃分析顯示，早期行CRRT可使患者獲益[8]。近年來，隨著對AKI診斷和危險分級的不斷細化，由腎臟病學(xué)家和重癥監(jiān)護學(xué)家組成的國際協(xié)作組織AKI網(wǎng)絡(luò)提出的AKI標(biāo)準(zhǔn)、急性透析質(zhì)量指南(acute dialysis quality initiative,ADQI)專家小組提出的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)以及改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)提出的AKI分期標(biāo)準(zhǔn)廣泛應(yīng)用于臨床。研究者利用各類分標(biāo)準(zhǔn)作為SAKI患者行CRRT的指標(biāo)進行研究，結(jié)果提示，在AKI分期早期行CRRT能改善SAKI患者的預(yù)后[9-11]。AKI分期標(biāo)準(zhǔn)均以尿量、血肌酐作為指標(biāo)進行分期，在SAKI患者中應(yīng)用可能具有局限性。首先，膿毒癥患者處于蛋白質(zhì)高分解代謝狀態(tài)，骨骼肌是機體蛋白質(zhì)的主要儲存場所，因此膿毒癥可導(dǎo)致機體出現(xiàn)明顯的肌肉萎縮和耗竭[12]，肌肉容積減少可導(dǎo)致肌酐生成減少，肌酐水平降低，不能準(zhǔn)確反映腎功能；其次，嚴(yán)重膿毒癥時大量液體復(fù)蘇治療，影響患者的容量狀態(tài)，使得膿毒癥患者的尿量減少并不明顯。本研究納入的65例SAKI患者CRRT前的尿量為0.76(0.47，1.16) ml·kg-1·h-1，亦提示SAKI患者的尿量可以不明顯減少。

Cys C是完全由腎臟排泄的機體恒定產(chǎn)生的小分子蛋白，受肌肉容量、炎癥、性別、年齡等影響較小，被認(rèn)為是評價GFR的穩(wěn)定指標(biāo)。萬小健等[13]前瞻性研究136例SAKI患者發(fā)現(xiàn)，Cys C可較血肌酐早診斷AKI，其診斷臨界值為1.15 mg/L，AKI患者是否需要CRRT與Cys C水平有關(guān)。有研究報道Cys C作為啟動CRRT的依據(jù)具有一定的價值，其ROC曲線下面積為0.61〔95%CI(0.53,0.68)〕[14]。本研究結(jié)果顯示,各組患者在CRRT前血肌酐水平無差異，A組腎功能恢復(fù)率高于B、C組，提示SAKI患者在血肌酐處于同一水平時，在Cys C水平升高較短時間內(nèi)行CRRT的患者腎功能恢復(fù)率較高。

膿毒癥是涉及全身的病理過程，重癥膿毒癥患者常合并MODS，有文獻報道，重癥患者隨著臟器受損個數(shù)的增加，腎功能恢復(fù)率降低，臟器損傷個數(shù)超過4個，則多數(shù)患者腎功能不能恢復(fù)[15]。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，合并器官衰竭數(shù)是膿毒癥患者腎功能恢復(fù)的獨立危險因素，提示SAKI患者治療中，除在早期行CRRT外，還應(yīng)積極加強其他器官功能支持，減少器官功能損害，為SAKI患者的腎功能恢復(fù)創(chuàng)造條件。本研究多因素Logistic回歸分析未發(fā)現(xiàn)Cys C水平開始升高至行CRRT的間隔時間是SAKI患者腎功能恢復(fù)的影響因素。分析其原因可能為本研究納入患者均為重癥膿毒癥，病情復(fù)雜，有32例在行CRRT前合并MODS，因此采用腎損傷相關(guān)指標(biāo)不能全面評估其預(yù)后，導(dǎo)致陰性結(jié)果出現(xiàn)。

本研究各組年齡存在差異，可能對Cys C水平開始升高至行CRRT間隔時間與腎功能恢復(fù)的關(guān)系產(chǎn)生影響。目前，年齡與SAKI預(yù)后的關(guān)系仍存在爭議，Meta分析顯示，65歲以下人群腎功能恢復(fù)情況優(yōu)于65歲及以上人群[16]，而SCHIFFL等[17]則得出了相反的結(jié)論。本研究為單中心研究，較小的樣本量可能影響結(jié)果，下一步需進一步擴大樣本量，以了解年齡對SAKI患者腎功能恢復(fù)的影響。

綜上所述，以Cys C為啟動CRRT的指標(biāo)，在Cys C水平升高48 h內(nèi)行CRRT可能會提高SAKI患者的腎功能恢復(fù)率。本研究為單中心回顧性研究，僅評估患者的短期預(yù)后，未能隨訪其長期預(yù)后。關(guān)于SAKI患者應(yīng)用CRRT的最佳時機的確定，仍需要前瞻、多中心、隨機對照研究進一步探索。

作者貢獻：李林進行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理，統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；黃莉進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Starting Time of Continuous Renal Replacement Therapy Based on the Serum Cystatin C Level in Patients with Sepsis-induced Acute Kidney Injury

LILin1，HUANGLi2*

1.GraduateSchool，GuangxiMedicalUniversity，Nanning530021,China2.DepartmentofNephrology，theSecondAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity，Nanning530007,China*Correspondingauthor：HUANGLi,Chiefphysician；E-mail：386079160@qq.com

Objective To evaluate the value of serum Cys C as the indicator of implementing continuous renal replacement therapy(CRRT) in patients with sepsis-induced acute kidney injury(SAKI).Methods We retrospectively studied the clinical data of 65 patients with SAKI treated in the ICU,the First Affiliated Hospital ,and the Second Affiliated Hospital,Guangxi Medical University from January 2013 to January 2015.Acute physiology and chronic health evaluationⅡ(APACHEⅡ) and sepsis-related organ failure assessment(SOFA) were used to assess the severity of disease.The serum procalcitonin(PCT),creatinine and Cys C levels were measured before the starting of CRRT.According to the duration between Cys C starting to elevate and the starting time of CRRT,these patients were divided into three groups:group A(<48 h,29 cases),group B(48-72 h,17 cases),and group C(>72 h,19 cases).Results The groups had no significant differences in gender,urine volume,mean arterial pressure(MAP),proportion of patients with mechanical ventilation,proportion of patients with vasoactive drugs treatment,number of failing organs,APACHEⅡscore,SOFA score,PCT,serum creatinine,and Cys C(P>0.05).Significant difference in age existed among the three groups,specifically,the patients in group A were younger than those in group B and C(P<0.05).The in-hospital mortality rate showed no substantial difference among the groups(P>0.05).The rate of renal function recovery differed significantly among the groups(P<0.05),specifically,it was significantly higher in group A than in the other two groups(P<0.016).Multivariate Logistic regression analysis found that,the duration between Cys C starting to elevate and the starting time of CRRT was not significantly associated with the renal function recovery in patients with SAKI〔b=0.113,OR=1.120,95%CI(0.482,2.603)〕.Conclusion It needs to be further confirmed that starting CRRT treatment in patients with SAKI within 48 h after the elevating of Cys C level could increase the rate of renal function recovery.

Acute kidney injury;Sepsis;Continuous renal replacement therapy;Cystatin C

R

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.17.017

2016-12-10；

2017-04-12)

1.530021廣西南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院

2.530003廣西南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科

*通信作者：黃莉，主任醫(yī)師；E-mail：386079160@qq.com