陳世耀 杜玄凌 韋怡超

作者單位：200032 上海 復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院消化科；復(fù)旦大學循證醫(yī)學中心

開展早癌篩查研究面臨的問題

陳世耀 杜玄凌 韋怡超

作者單位：200032 上海 復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院消化科；復(fù)旦大學循證醫(yī)學中心

陳世耀，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，博士研究生導師?，F(xiàn)任復(fù)旦大學中山醫(yī)院內(nèi)科教研室主任/臨床技能中心主任、消化科/內(nèi)鏡中心副主任、復(fù)旦大學循證醫(yī)學中心副主任。兼任中華醫(yī)學會臨床流行病學和循證醫(yī)學分會主任委員，中華醫(yī)學會消化分會臨床流行病協(xié)作組組長，消化分會幽門螺桿菌學組成員，消化內(nèi)鏡分會食管胃靜脈曲張學組成員，上海醫(yī)學會食管胃靜脈曲張治療分會主任委員、內(nèi)科分會委員、胃腸動力學組成員。長期從事臨床一線醫(yī)療和教學工作，在臨床醫(yī)療和教學實踐中貫穿循證醫(yī)學理念。專業(yè)特長：胃腸病、肝病診斷與治療；消化內(nèi)鏡檢查和治療，包括胃鏡、腸鏡、ERCP、超聲內(nèi)鏡檢查及相關(guān)治療；臨床科研設(shè)計、測量和評價?？蒲蟹较颍焊斡不T脈高壓食管胃靜脈曲張出血的綜合治療；食管癌、胃癌的早期發(fā)現(xiàn)與內(nèi)鏡下治療；胃腸動力疾病/酸相關(guān)疾病/胃腸黏膜損害；拓展消化內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用；循證醫(yī)學在消化病診斷與治療中的應(yīng)用。先后承擔科技部、市科委等科研課題，獲國家科技進步獎二等獎、上海醫(yī)學科技一等獎等成果和榮譽，發(fā)表學術(shù)論文160余篇。

食管癌；早癌；篩查；臨床研究

目前，腫瘤已成為導致我國居民死亡的主要原因之一，是我國公共衛(wèi)生面臨的重要問題。據(jù)統(tǒng)計，2015年我國癌癥的新發(fā)病例數(shù)達429.2萬，死亡人數(shù)達281.4萬，其中發(fā)病率與死亡率最高的癌癥為肺癌，其次為胃癌、食管癌及肝癌［1］。居高不下的腫瘤發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)是我國當前面臨的重要問題之一，對比2017年美國癌癥學會（American Cancer Society）發(fā)布的《Cancer Statistics，2017》，過去20年，美國癌癥的總體死亡率下降了25%，死亡人數(shù)比預(yù)期減少210萬［2］。造成這種差異的原因，除了生活方式的轉(zhuǎn)變以及日新月異的治療手段，腫瘤的篩查與早期診斷也起到了重要的作用。因此，為了延長我國居民的壽命，提高生活質(zhì)量，減輕進展期腫瘤對醫(yī)療衛(wèi)生支出的巨大負擔，早期發(fā)現(xiàn)與診斷癌癥及癌前病變，即二級預(yù)防，尤為重要。本文以食管癌為例，就為什么要進行篩查研究、篩查研究的內(nèi)容、多中心研究與質(zhì)量控制，經(jīng)費來源與臨床研究注冊、倫理審查與知情同意和篩查研究的衛(wèi)生經(jīng)濟學進行論述。

1 為什么要進行篩查研究

篩查是指應(yīng)用快速簡便的手段、實驗室檢查等方式，從外表健康的人群中早期發(fā)現(xiàn)可疑病人或健康缺陷者的一項預(yù)防措施。以食管癌為例，臨床上超過90%的患者確診時已進展至中晚期，5年生存率低于20%，早期食管癌所占比例低是患者預(yù)后不良的重要原因。雖然部分患者可以采取根治性手術(shù)的治療方式，但仍明顯影響生活質(zhì)量。而僅累及黏膜層和黏膜下淺層的早期食管癌經(jīng)內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療即可根治，取得與外科手術(shù)相當?shù)寞熜?，且痛苦少、?chuàng)傷小、恢復(fù)快，患者5年生存率可超過95%［3］。不同于結(jié)腸癌或乳腺癌等腫瘤，目前針對食管癌尤其是食管鱗癌，尚無全球性的早期篩查指南，即使是同為食管癌高發(fā)地區(qū)的日本，2012年日本食道學會（Japan Esophageal Society，JES）頒布的食管癌診療指南中也未提到篩查部分［4］。2013年中國抗癌協(xié)會食管癌治療專業(yè)委員會制定的《食管癌規(guī)范化診治指南》［5］也存在同樣的問題。2014年中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會及中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)鏡專業(yè)委員會制定了《中國早期食管癌篩查及內(nèi)鏡診治專家共識意見（2014年，北京）》［6］，其中對現(xiàn)階段我國食管癌的篩查人群和篩查方法進行了粗略的描述。事實上，專家共識在GRADE證據(jù)等級系統(tǒng)中僅僅為D級，屬于極低質(zhì)量的證據(jù)等級，遠遠低于有大規(guī)模臨床隨機對照試驗證據(jù)的指南。臨床研究的最終目的是制定或是改變指南，推進政府決策，從而更好地指導臨床實踐，全球包括中國目前的研究熱點更多的集中于診斷試驗的評價與治療方式的優(yōu)劣選擇，對于疾病篩查的關(guān)注度相對較低，當前國內(nèi)在高質(zhì)量篩查研究方面的缺乏對于臨床研究人員來說正是一種機遇，我們需要更多自己的臨床研究證據(jù)。

2 篩查研究的內(nèi)容

選擇合適的篩查人群與選擇合適的篩查手段是篩查研究主要關(guān)注的內(nèi)容。常見的癌癥篩查方式有三種：⑴群體普查，如美國癌癥協(xié)會（American Cancer Society，ACS）指南推薦≥50歲的人群，無論男女，均應(yīng)接受結(jié)直腸癌篩查［7］；⑵高危人群篩查，如ACS指南推薦對55～74歲的高危人群，即吸煙史至少30包年、當前吸煙者以及戒煙不超過15年的人群進行肺癌篩查［7］；⑶機會性篩查（opportunistic screening，OS），指個體主動到提供腫瘤篩查的醫(yī)療機構(gòu)進行相關(guān)檢查。篩查人群的選擇需要針對不同腫瘤的流行病學與發(fā)病特點。

食管癌在我國的發(fā)病具有明顯的地域性，最密集區(qū)域位于河北、河南、山西三省交界的太行山南側(cè)，尤以磁縣最高，在秦嶺、大別山、川北、閩粵、蘇北、新疆等地也有相對集中的高發(fā)區(qū)［6］。因此，當前我國針對食管癌的篩查研究主要集中于食管癌高發(fā)地區(qū)，篩查方法多為碘染色結(jié)合指示性活檢技術(shù)［8-10］。2015年發(fā)表于JClin Oncol雜志的研究對河北省磁縣40～69歲的居民進行內(nèi)鏡下篩查，結(jié)果表明食管癌高發(fā)區(qū)染色內(nèi)鏡篩查可以降低食管癌發(fā)病率與累計死亡率（發(fā)病率4.17%vs 5.92%，P＜0.001；累計死亡率3.35%vs 5.05%，P＜0.001）［11］。在這項大型研究中，3 000余名志愿者均接受了碘染色內(nèi)鏡檢查。雖然碘染色內(nèi)鏡檢查能有效提高早期食管癌的檢出率，但其假陽性高，副作用較大，可能出現(xiàn)嚴重胸痛或胸部不適等不良反應(yīng)，此外同種診斷方法的陽性預(yù)測值還受到患病率的影響，如果對食管癌低發(fā)地區(qū)仍采用這種方式篩查顯然是不太合適的。電子染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡等內(nèi)鏡新技術(shù)普及率低，費用高，對操作者的要求也更高，在早期腫瘤篩查方面的作用有待評估。普通白光內(nèi)鏡作為最基本的檢查手段，也是一種侵入性的方式，在篩查過程中究竟處于怎樣的地位；早癌篩查究竟應(yīng)該如何選擇人群；不同類型的人群是否應(yīng)該接受不同的篩查方法，這些都是有待高質(zhì)量的臨床研究解決的問題。

3 多中心研究與質(zhì)量控制

考慮到人群中疾病的發(fā)病率，篩查研究往往需要非常大的樣本量，為了能在相對短的時間內(nèi)提供足夠數(shù)量的研究對象，多中心研究是一種可以選擇的、合適的策略。多中心研究可以避免單一研究機構(gòu)的局限性，提高研究的質(zhì)量和可信度，同時充分發(fā)揮學術(shù)組織的優(yōu)勢，提高研究者合作研究的水平，有利于加速人才培養(yǎng)。然而不可否認的是，多中心研究任務(wù)龐大、工作復(fù)雜，不但增加了臨床研究設(shè)計、執(zhí)行的難度，也提高了研究設(shè)計、執(zhí)行的結(jié)果分析要求。一種可以參考的策略是：先在單個研究中心進行預(yù)實驗，測試病例報告表（case report form，CRF）的完整性，評價測量暴露與結(jié)局觀察指標的穩(wěn)定性，并了解項目中的實施困難點與處理對策；然后將研究擴大至多個中心，增加樣本量和人群代表性，同時關(guān)注暴露與結(jié)局測量的客觀穩(wěn)定。

研究結(jié)果的準確與否不僅與研究設(shè)計有關(guān)，質(zhì)量控制也是其中非常關(guān)鍵的步驟。臨床研究的實施過程需要一套規(guī)范的流程和標準操作程序（standard operating procedure，SOP），研究開始前所有的參與人員應(yīng)該接受規(guī)范培訓，內(nèi)容包括崗位職責、試驗方案、操作流程、原始數(shù)據(jù)記錄、管理制度、應(yīng)急預(yù)案等。進行臨床研究數(shù)據(jù)管理是獲得高質(zhì)量真實數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，良好的數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)該具有可溯源性、原始性、完整性，同時必須真實、準確，引用的數(shù)據(jù)應(yīng)該得到證實。

4 經(jīng)費來源與臨床研究注冊

一項臨床研究無論規(guī)模大小均需要足夠的經(jīng)費才能順利開展，從而保證良好的研究設(shè)計、完整的研究實施以及準確的研究結(jié)果，篩查也不例外。來源于中立機構(gòu)的資金支持可以較好地規(guī)避與器械或制藥公司相關(guān)的利益沖突，或是進行沒有公司資助的大型臨床研究。經(jīng)費的來源包括國家課題、省市級課題、行業(yè)基金項目以及合作課題，如中外合作或高校-企業(yè)合作等。作為研究者應(yīng)當做好課題申請準備，才能抓住可能隨時出現(xiàn)的機會。

研究者發(fā)起的研究可以在http：//www.clinicaltrials. gov/上進行注冊，根據(jù)PICOS原則填寫研究設(shè)計框架并實時更新研究進度，其中前瞻性隨機對照研究必須在研究開始前注冊。臨床研究注冊也是研究者之間互相學習借鑒和溝通的平臺，有利于監(jiān)管機構(gòu)和雜志編輯的管理與核對，減少發(fā)表偏倚。

5 倫理審查與知情同意

與其他研究一樣，開展篩查研究前首先要經(jīng)過倫理委員會的批準。倫理審查的最終目的是為了使受試者得到保護，同時確保研究能在遵循法規(guī)、遵循方案的條件下順利實施。倫理審查的內(nèi)容包括研究方案、CRF、研究器械或藥物的安全性資料、研究中可能出現(xiàn)問題的對策、知情同意書、主要研究者資質(zhì)等。對于多中心臨床研究還需保證倫理審查的一致性和及時性。組長單位需審核方案的科學性與倫理合理性，參加單位需在接受組長單位審查意見的前提下審查研究在本單位的可行性。

赫爾辛基宣言第26條提到：“每位潛在的受試者必須被充分告知：研究目的、方法、資金來源、任何可能的利益沖突、研究人員的機構(gòu)隸屬關(guān)系、研究預(yù)期的獲益和潛在的風險、研究可能造成的不適、試驗結(jié)束后的條款，以及任何其他相關(guān)方面的信息”。因此，受試者在被完全告知、充分理解、沒有不正當影響的情況下簽署《知情同意書》也是研究的重要組成部分。因參與研究受到傷害的受試者應(yīng)得到適當?shù)难a償和治療，必要時可為其購買保險。知情同意書的簽署保護的不僅是受試者的權(quán)益，也為研究者規(guī)避了一定的風險。

6 篩查研究的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價

隨機對照臨床試驗以及基于隨機對照臨床試驗的Meta分析結(jié)果能證實不同篩查方法的檢出率差異，也能獲得不同篩查方法造成的不良事件或安全性數(shù)據(jù)。但是疾病篩查不單純面向患者個體，更需要從全社會的角度出發(fā)，面對龐大的人群，公共衛(wèi)生資源的消耗巨大，而衛(wèi)生資源卻是有限的，如何權(quán)衡篩查效果與經(jīng)濟學效果，是否需要增加投入以獲得更好的篩查效果，可以通過成本-效果分析進行評價。例如，一項針對我國食管癌高發(fā)區(qū)通過內(nèi)鏡下碘染色結(jié)合指示性活檢技術(shù)進行食管癌篩查的研究在綜合考慮了成本-效果、篩查順應(yīng)性、篩查方案的可操作性以及當?shù)亟?jīng)濟水平及衛(wèi)生資源條件等因素后做出推薦：在經(jīng)濟落后、衛(wèi)生資源欠缺的高發(fā)區(qū)，采用內(nèi)鏡在50歲篩查一次；在經(jīng)濟發(fā)達、衛(wèi)生資源豐富的高發(fā)區(qū)，采用內(nèi)鏡從40歲開始，每10年為間隔終生篩查三次；對篩查發(fā)現(xiàn)的輕度異型增生和中度異型增生，分別每5年、3年隨訪一次［12］。制定最終的篩查策略是一個復(fù)雜的過程，需要充分利用收集到的信息，綜合考慮循證醫(yī)學證據(jù)、臨床實際情況、衛(wèi)生經(jīng)濟的投入產(chǎn)出比，通過建立數(shù)學模型，將各類篩查方案的利弊和不確定性有機地整合在一起加以比較，定量地確定優(yōu)劣，最終實現(xiàn)科學決策。

當前，過度醫(yī)療和醫(yī)療不足在國內(nèi)臨床實踐中同時存在，一方面是大量無效的體檢浪費了巨大的衛(wèi)生資源，另一方面，早癌篩查缺少更合理有效的策略。開展早癌篩查策略探索需要投入，在大規(guī)模人群中評估篩查策略更需要我們重視。

［1］ ChenW，ZhengR，BaadePD，etal.Cancerstatistics in China，2015［J］. CACancer JClin，2016，66（2）：115-132.

［2］ Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer Statistics，2017［J］.CA Cancer JClin，2017，67（1）：7-30.

［3］ Ciocirlan M，Lapalus MG，Hervieu V，et al.Endoscopic mucosal resection for squamous premalignantand earlymalignant lesionsof the esophagus［J］.Endoscopy，2007，39（1）：24-29.

［4］ Kuwano H，Nishimura Y，Oyama T，etal.Guidelines for diagnosis and treatmentofcarcinomaof theesophagusapril2012 edited by the Japan esophagealsociety［J］.Esophagus，2015，12：1-30.

［5］ 赫捷，中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會.食管癌規(guī)范化診治指南（第2版）［M］.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2013：1-171.

［6］ 中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會，中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)鏡專業(yè)委員會.中國早期食管癌篩查及內(nèi)鏡診治專家共識意見（2014年，北京）［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，2015，32（4）：205-224.

［7］ Smith RA，Andrews KS，BrooksD，etal.Cancer screening in theUnited States，2017：A review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening［J］.CA Cancer JClin，2017，67（2）：100-121.

［8］ 王孟，喬友林.終生一次內(nèi)鏡篩查降低食管癌累計發(fā)病率和死亡

率［J］.循證醫(yī)學，2015，15（4）：210.

［9］張建功，王福讓，張亞冰，等.食管癌賁門癌胃癌高危人群的內(nèi)鏡篩查結(jié)果分析［J］.中華腫瘤雜志，2014，36（2）：158-160.

［10］張萌，李鑫，張韶凱，等.河南省12個市、縣食管癌篩查效果分析［J］.中華預(yù)防醫(yī)學雜志，2015，49（10）：879-882.

［11］WeiWQ，Chen ZF，He YT，et al.Long-term follow-up of a community assignment，one-time endoscopic screening study of esophageal cancer in China［J］.JClin Oncol，2015，33（17）：1951-1957.

［12］Yang J，WeiWQ，Niu J，etal.Cost-benefitanalysisofesophagealcancer endoscopic screening in high-risk areasofChina［J］.World JGastroenterol，2012，18（20）：2493-2501.

［2017-03-05收稿］［2017-03-28修回］［編輯 江德吉］

R730.1；R735.1

A

1674-5671（2017）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.02

國家科技支撐計劃資助項目（2013BAI09B14）

陳世耀。E-mail：chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn