何江濤　王偉

[摘要]目的 探討曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱或卡培他濱一線治療HER-2陽性晚期乳腺癌的臨床效果。方法 分析我院2012年8月～2016年8月收治的65例HER-2陽性晚期乳腺癌患者的臨床資料，依據(jù)治療方式不同分為曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療組（30例）和曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療組（35例）。觀察兩組不同轉(zhuǎn)移部位的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組不同轉(zhuǎn)移部位的總緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組的脫發(fā)、白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白降低、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常、手足綜合征、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱或卡培他濱一線治療HER-2陽性晚期乳腺癌的緩解率較高，不良反應(yīng)可以耐受，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]曲妥珠單抗；吉西他濱；卡培他濱；HER-2陽性；晚期乳腺癌

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）05（a）-0097-03

[Abstract]Objective To explore clinical effect of Trastuzumab combined with Gemcitabine or Capecitabine in the first-line treatment of HER-2 positive advanced breast cancer.Methods 65 cases clinical data of HER-2 positive advanced breast cancer patients in our hospital from August 2012 to August 2016 were analyzed，which waere divided into the Herceptin combined with GEM group （30 cases） and the Herceptin combined with capecitabine group （35 cases） by different treatment method.The clinical efficacy and adverse reactions were observed in the two groups.Results There was no significant difference between the two groups in the total remission rate of different metastatic sites （P>0.05）.There was no significant difference between the two groups in the incidence rate of adverse reactions，such as alopecia，leukopenia，thrombocytopenia，lower hemoglobin，gastrointestinal reaction，liver dysfunction，renal dysfunction，hand and foot syndrome and diarrhea （P>0.05）.Conclusion The remission rate of Trastuzumab combined with Gemcitabine or Capecitabine in the first-line treatment of HER-2 positive advanced breast cancer is higher，adverse reactions can be tolerated，it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words]Trastuzumab；Gemcitabine；Capecitabine；HER-2 positive；Advanced breast cancer

乳腺癌為女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率居于各類惡性腫瘤總發(fā)生率第1位，全球每年有近140萬女性乳腺癌患者，有40萬患者死亡[1-2]。常規(guī)治療手段包括手術(shù)、化療、放療等，雖然可以降低患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，但疾病一旦進(jìn)展至晚期，基本上不可以治愈，且不同分子分型的乳腺癌具有不同的生物學(xué)特征。有資料顯示，25%～30%的乳腺癌患者高度表達(dá)人表皮生長因子受體-2（HER-2），HER-2陽性表達(dá)患者惡性程度高，預(yù)后較差[5-6]。曲妥珠單抗、吉西他濱、卡培他濱是臨床上常用的治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者的藥物，其之間對比的研究相對較少[7-8]。本研究通過對我院收治的HER-2陽性晚期乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，旨在探討曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱或卡培他濱一線治療HER-2陽性晚期乳腺癌的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2012年8月～2016年8月收治的65例蒽環(huán)或紫杉類治療失敗的HER-2陽性晚期乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，依據(jù)治療方式不同分為曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療組（30例）和曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療組（35例）。曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療組中，年齡31～69歲，平均（62.4±8.0）歲；組織病理學(xué)診斷：浸潤性導(dǎo)管癌21例，浸潤性小葉癌8例，乳頭狀癌1例；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移22例，肺轉(zhuǎn)移6例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例。曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療組中，年齡32～70歲，平均（61.7±7.5）歲；組織病理學(xué)診斷：浸潤性導(dǎo)管癌23例，浸潤性小葉癌11例，乳頭狀癌1例；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移24例，肺轉(zhuǎn)移8例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲，通過組織病理學(xué)確診為乳腺癌患者，免疫組化結(jié)果顯示HER-2（+++），如HER-2（++）需進(jìn)一步FISH檢測證實(shí)基因擴(kuò)增；②有1個(gè)以上可測量腫瘤病灶；③預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；④既往未行一線化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①半年內(nèi)進(jìn)行過相關(guān)放化療治療的患者；②卡氏評分（KPS）<60分；③妊娠或哺乳期女性；④近期參加過任何研究性藥物治療；⑤主要器官發(fā)生功能障礙者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)下進(jìn)行，兩組患者在知情同意下參與本項(xiàng)調(diào)查。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療組 曲妥珠單抗（上海羅氏生產(chǎn)，商品名：赫賽汀，批號(hào)SH0016）首次4 mg/kg，靜脈滴注，以后2 mg/kg，靜脈滴注，每周1次，連續(xù)應(yīng)用至疾病進(jìn)展或不能耐受；吉西他濱1000 mg/m2，靜滴，d1、d8、d15，每4周重復(fù)，共6個(gè)周期。

1.2.2曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療組 曲妥珠單抗首次8 mg/kg，靜脈滴注，以后6 mg/kg靜脈滴注，每3周1次，連續(xù)應(yīng)用至疾病進(jìn)展或不能耐受；卡培他濱每天2000 mg/m2，連服2周，每3周重復(fù)，完成6個(gè)周期。

兩組患者均每2個(gè)周期評價(jià)療效。

1.3觀察指標(biāo)

觀察兩組HER-2陽性晚期乳腺癌患者不同轉(zhuǎn)移部位的臨床療效情況，實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）如下。CR：主要指不同轉(zhuǎn)移部位所有目標(biāo)病灶全部消失；PR：主要是指不同轉(zhuǎn)移部位基線病灶最大直徑之和減少≥30%；PD：主要是指不同轉(zhuǎn)移部位基線病灶最大直徑之和增加≥20%或者是有新發(fā)病灶出現(xiàn)；SD：主要是指不同轉(zhuǎn)移部位基線病灶最大直徑之和在PR和PD之間[9-10]。緩解=CR+PR。

觀察兩組HER-2陽性晚期乳腺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，參照《國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價(jià)系統(tǒng)-通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版》中的不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[11-12]，包括脫發(fā)、白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白降低、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常、手足綜合征、腹瀉化療副反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組不同轉(zhuǎn)移部位臨床療效的比較

兩組不同轉(zhuǎn)移部位的總緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組的脫發(fā)、白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白降低、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常、手足綜合征、腹瀉發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

HER-2是ErbB受體家族中的一員，正常狀態(tài)下，HER-2基因多處于非激活狀態(tài)，其主要參與機(jī)體組織細(xì)胞的生長繁殖[13-14]。如果HER-2受到致癌相關(guān)因素的作用，其基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)可發(fā)生變化，具有腫瘤轉(zhuǎn)化活性，造成了細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。HER-2陽性晚期乳腺癌很容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，肝、腦、肺、淋巴結(jié)是常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者生存時(shí)間明顯縮短[15-16]。

本研究通過分析我院收治的65例HER-2陽性晚期乳腺癌患者的臨床資料，依據(jù)治療方式不同分為曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療組和曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療組，擬探討通過有效的治療，延緩病情進(jìn)展，提高生存質(zhì)量，降低不良反應(yīng)的方法。曲妥珠單抗屬于針對HER-2癌基因的人源化單克隆抗體，多應(yīng)用于HER-2高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。吉西他濱是治療乳腺癌重要的化療藥物，其多用于紫杉類/蒽環(huán)類藥物治療無效后的解救性治療，主要作用在腫瘤細(xì)胞DNA合成期S期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物，可以對DNA從G1期向S期合成進(jìn)行阻斷。吉西他濱在體內(nèi)可以形成磷酸化物，并且促使腫瘤細(xì)胞DNA鏈形成錯(cuò)配，對DNA合成形成阻斷?？ㄅ嗨麨I屬于選擇性靶向化療藥物，作為腫瘤內(nèi)激活的一種氟尿嘧啶前體藥物，其在小腸以原型吸收，腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)化成具有抗腫瘤活性的氟尿嘧啶，從而顯著性提高腫瘤內(nèi)的藥物濃度，降低藥物毒副作用。本研究結(jié)果顯示，兩組不同轉(zhuǎn)移部位的總緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組的脫發(fā)、白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白降低、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常、手足綜合征、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種治療方法在HER-2陽性晚期乳腺癌患者中應(yīng)用均可以獲得比較好的效果，具有一定的協(xié)同作用，尤其是在肝轉(zhuǎn)移中的緩解率最高。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱或卡培他濱一線治療HER-2陽性晚期乳腺癌的緩解率較高，不良反應(yīng)可以耐受，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]吳靜娜，李亮，黃喜文，等.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌卡培他濱維持治療的臨床觀察[J].安徽醫(yī)藥，2016，20（6）：1181-1184.

[2]Huang H，Jiang Z，Wang T，et al.Single-agentcapecitabine maintenance therapy after response to capecitabine-based combination chemotherapy in patients with metastatic breast cancer[J].Anti Cancer Drugs，2012，23（7）：718-723.

[3]羅海濤，鄒靜荷，古偉光，等.卡培他濱維持治療對聯(lián)合化療有效的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌的臨床觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（24）：3357-3359.

[4]Karachaliou N，Ziras N，Syrigos K，et al.A muhicenter phase Ⅱ trial of docetaxel and capecitabine as salvage treatment in anthracy cline and taxane pretreated patients with metastatic breast cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol，2012，70（1）：169-176.

[5]陳二洪，梁建權(quán)，宋小寧.低劑量多西他賽與卡培他濱聯(lián)用治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的臨床療效[J].海峽藥學(xué)，2016， 28（8）：146-147.

[6]Martin M，Makhson A，Gligorov J，et al.Phase Ⅱ study of bevaci-zumab in combination with trastuzumab and capec？鄄itabine as first line treatment for HER-2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer[J].Oncologist，2012，17（4）：469-475.

[7]王英哲，司文，令狐銳霞，等.卡培他濱聯(lián)合吉西他濱或長春瑞濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，36（11）：1085-1088.

[8]Tan WW，Allred JB，Salim M，et al.Phase Ⅱ interventional study （N0337） of capecitabine in combination with vinorelbine and tras tuzumab for first-or second-line treatment of HER2-positive metastaticbreast cancer：a north central cancer treatment group trial[J].Clin Breast Cancer，2012，12（2）：81-86.

[9]李瑞卿，張?jiān)?，王書山，?卡培他濱長期維持治療三陰性乳腺癌1例[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2016，21（5）：474-475.

[10]Kamal AH，Camacho F，Anderson R，et al.Similarsurvival with single agent capecitabine or taxane in first-linetherapy for metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2012，134（1）：371-378.

[11]戚巧玲.吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案治療晚期乳腺癌臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25（30）：3370-3372.

[12]Stockler MR，Harvey VJ，F(xiàn)rancis PA，et al.Capecitabine versus classical cyclophosphamide，methotrexate，and fluoro？鄄uracil as first line chemotherapy for advanced breast cancer[J].J Clin Oncol，2011，29（34）：4498-4504.

[13]呂紅瓊，謝玲，倪明立，等.吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的療效觀察[J].中國癌癥防治雜志，2016， 8（4）：249-251.

[14]Huang H，Jiang Z，Wang T，et al.Single-agent capecitabine main-tenance therapy after response to capecitabine-based combination chemotherapy in patients with metastatic breast cancer[J].Anti-cancer Drugs，2012，23（7）：718-723.

[15]應(yīng)文敏，鄭蘭飛，胡可，等.卡培他濱聯(lián)合多西他賽治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的效果觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（31）：84-86.

[16]張妮，周曉明.曲妥珠單抗聯(lián)合阿霉素脂質(zhì)體治療HER-2過度表達(dá)乳腺癌的臨床療效分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（23）：2126-2128.

（收稿日期：2017-04-10 本文編輯：祁海文）