劉嘉琪，付蕾，富波，張春晶，賈力維

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江哈爾濱150040）

青龍衣中抗腫瘤活性物質(zhì)1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羥基苯基）-3′,4″-環(huán)氧-3-庚醇的全合成*

劉嘉琪，付蕾*，富波，張春晶，賈力維

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江哈爾濱150040）

目的：合成抗腫瘤活性物質(zhì)1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羥基苯基）-3′,4″-環(huán)氧-3-庚醇。方法：采用羥醛縮合、催化氫化和Williamson等化學(xué)反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物。結(jié)果：完成了從青龍衣抗腫瘤活性部位分離得到的環(huán)狀二芳基庚烷類(lèi)化合物1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羥基苯基）-3′,4″-環(huán)氧-3-庚醇的首次全合成，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1H-NMR、13C-NMR和MS進(jìn)行了確證。結(jié)論合成目標(biāo)產(chǎn)物的試劑廉價(jià)易得，方法簡(jiǎn)便高效。

環(huán)狀二芳基庚烷類(lèi)化合物；1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羥基苯基）-3′,4″-環(huán)氧-3-庚醇；全合成

天然的環(huán)狀二芳基庚烷類(lèi)化合物主要分布在楊梅屬（Myrica）、胡桃屬（Juglans）、愷木屬（Alnus Mill.）等植物中[1]，由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性，并具有廣泛的藥理活性，尤其是抗癌活性，從而受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者和合成化學(xué)研究者的廣泛關(guān)注[2-10]。課題組首次從青龍衣的抗腫瘤活性部位分離鑒定得到環(huán)狀二芳基庚烷類(lèi)化合物1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羥基苯基）-3′,4″-環(huán)氧-3-庚醇，經(jīng)過(guò)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證明其確實(shí)具有良好的抗腫瘤活性，并且毒副作用小[2]，關(guān)于它的全合成尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究在課題組前期研究的基礎(chǔ)上對(duì)1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羥基苯基）-3′,4″-環(huán)氧-3-庚醇的全合成工藝進(jìn)行了研究，以期為進(jìn)一步大量開(kāi)發(fā)高效低毒的抗腫瘤新藥奠定理論基礎(chǔ)[5，6]。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑及儀器

溶劑與試劑均為A；柱層析與薄層層析硅膠均為CP。

FTIR-8400s-22型傅立葉紅外光譜儀；Agilent-5975C型質(zhì)譜儀；Bruker-Av300型核磁共振儀。

1.2 合成路線(xiàn)

首先，將目標(biāo)化合物拆分為Ar1-C3和Ar2-C4兩個(gè)部分，然后通過(guò)羥醛縮合反應(yīng)、催化氫化反應(yīng)、

（1）Ar1-C3片段的合成路線(xiàn)Williamson等來(lái)合成1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羥基苯基）-3′,4″-環(huán)氧-3-庚醇。

（2）Ar2-C4片段的合成路線(xiàn)

（3）1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羥基苯基）-3′,4″-環(huán)氧-3-庚醇的合成

2 合成方法

2.1 Ar1-C3片段（中間體4）的合成

（1）中間體1的合成于三頸圓底燒瓶（500mL）中分別加入70.27g的間羥基苯甲醛和250mL苯。加熱使反應(yīng)體系升溫至60℃，邊攪拌邊通入Cl2，待反應(yīng)完畢后再加少量的Cl2，繼續(xù)攪拌10min，用N2將剩余Cl2排盡，再用25%的NaOH溶液洗滌，直到有機(jī)層洗至中性，再用蒸餾水洗滌、干燥，減壓蒸除剩余溶劑，得到黃色的油狀液體。

（2）中間體2的合成將18.62g的化合物1、25.92g

Ph3P=CHCOOCH3和200mL的苯放于三頸燒瓶中并磁力攪拌，自冷凝管的頂端向反應(yīng)體系中逐滴加入50ml的30%NaOH溶液，待滴加完畢，繼續(xù)磁力攪拌20min，有機(jī)層用20mL的蒸餾水洗滌3次后用無(wú)水MgSO4進(jìn)行干燥，蒸除多余的溶劑后得淡黃色油狀液體（中間體2）。

（3）中間體3的合成將0.96g的CuO-Cr2O3、11.52g的化合物2和50mL的C2H5OH放于壓力反應(yīng)釜中，N2置換后向釜內(nèi)通入H2直至壓力升為2.0MPa。經(jīng)充分?jǐn)嚢韬?，反?yīng)體系的溫度要控制在150℃左右，反應(yīng)直至H2不再被吸收。待反應(yīng)釜冷卻至室溫后，放氣并用N2置換。將催化劑濾去后將反應(yīng)溶劑蒸除，得淡黃色油狀物（中間體3）。

（4）中間體4的合成圓底燒瓶（250mL）中加入36.0g的活性MnO2和150mL的苯，邊攪拌邊加入5.3g的中間體3。待TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后濾去雜質(zhì)并減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層析來(lái)將得到的產(chǎn)品純化，得淡黃色油狀液體（中間體4）。

2.2 Ar2-C4片段（中間體8）的合成

（1）中間體5的合成將70.3g的對(duì)羥基苯甲醛和200mL的C6H6放于三頸圓底燒瓶（500mL）中，經(jīng)充分?jǐn)嚢韬?，繼續(xù)邊攪拌邊加入168g無(wú)水K2CO3（分4次）。加熱條件下充分反應(yīng)20min，用分液漏斗滴加84mL的氯甲醚，滴加完畢后繼續(xù)攪拌20min。有機(jī)相經(jīng)20mL的乙醚萃取（2次），再經(jīng)飽和的NaCl溶液洗滌、無(wú)水CaCl2干燥，得淡黃色的油狀液體（中間體5）。

（2）中間體6的合成圓底燒瓶（500mL）中加入36.0g的中間體5和200mL的正丁醇，充分?jǐn)嚢璨⒓訜嶂?5℃后將通入Cl2，待反應(yīng)完全后通入N2來(lái)趕除多余的Cl2。有機(jī)層經(jīng)20%的NaHCO3溶液洗滌再用水洗至中性，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥后，減壓蒸餾，得淡黃色的油狀液體（中間體6）。

（3）中間體7的合成21.84g中間體6和36mL的THF溶解于200mL的正丁醇中，加熱使反應(yīng)體系升溫至230℃，在劇烈攪拌下逐滴加入10%的NaOH溶液，于15MP壓力下反應(yīng)30min，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水乙醚萃取、干燥、減壓蒸餾，得淡黃色的油狀液體（中間體7）。

（4）中間體8的合成200mL的苯、5mL的NaOH溶液和11.2g的中間體7放于三頸圓底燒瓶（500mL）中，溫度控制在30℃。磁力攪拌下，用分液漏斗逐滴加入55.0g的丙酮溶液，待滴加完畢后，繼續(xù)攪拌10min，再于反應(yīng)體系中滴加1∶1的HCl至中性。有機(jī)層用飽和NaCl水洗滌3次后，再用無(wú)水MgSO4干燥、過(guò)濾后得黃色的油狀物（中間體8）。

2.3 化合物1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羥基苯基）-3′,4″-環(huán)氧-3-庚醇的合成

（1）中間體9的合成將30mL的25%NaOH溶液、120mL95%C2H5OH和2.5g化合物8放于三頸圓底燒瓶中，水浴加熱至30℃，向反應(yīng)體系逐滴加入2.6g中間體4，待滴加完畢后，繼續(xù)攪拌10min，加少量的稀HCl將反應(yīng)溶液調(diào)至中性，有機(jī)層經(jīng)CH3COOC2H5萃取、硅膠柱層析純化后，得到淡黃色的油狀液體。

（2）中間體10的合成于高壓反應(yīng)釜中分別加入2.6g的CuO-Cr2O3、35mLTHF和2.7g化合物9，N2置換后通入H2，待反應(yīng)體系內(nèi)壓力達(dá)到0.8MPa，繼續(xù)攪拌30min直至氣體體積不再減少。減壓蒸除掉多余的有機(jī)溶劑，將產(chǎn)物用硅膠柱層析純化后，得淡黃色的油狀液體。

（3）化合物1-（3″-甲氧基苯基）-7-（4′-羥基苯基）-3′,4″-環(huán)氧-3-庚醇的合成將1.38g的中間體10和80mL的CH3COCH3置于三頸燒瓶中，充分?jǐn)嚢瑁?0℃回流2h后將回流裝置改為蒸餾裝置，蒸除有機(jī)溶劑，粗產(chǎn)品水洗后經(jīng)硅膠柱層析純化，得淡黃色的油狀物。

3 結(jié)構(gòu)的表征

EI-MS：328[M]+，證明目標(biāo)化合物的分子量為328。

1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：2.69，2.72（2H，ddd，J=2.0，8.9，15.7Hz，H-1）；1.48，（2H，m，H-2）；3.20（1H，m，H-3）；1.81，1.50（2H，m，H-4）；1.53（2H，m，H-5）；1.87（2H，m，H-6），2.80，2.55（2H，m，H-7）；5.58（1H，d，J=1.7Hz，H-2′）；6.63（1H，d，J=7.4Hz，H-5′）；6.46（1H，dd，J=2.2，7.1Hz，H-6′）；7.04（1H，d，J=1.7Hz，H-2″）；7.06（1H，d，J=7.5Hz，H-5″）；6.88（1H，d，J=1.8，7.6Hz，H-6″）；5.57（1H，brs，3″-OH）；3.79（3H，s，4′-OCH3）。

13C-NMR（400MHz，CDCl3），δ：27.9（C-1），41.3（C-2），79.0（C-3），42.7（C-4），21.2（C-5），28.8（C-6），35.9（C-7），133.9（C-1′），112.1（C-2′），147.9（C-3′），142.3（C-4′），115.8（C-5′），120.0（C-6′），138.6（C-1″），115.1（C-2″），152.9（C-3″），142.8（C-4″），123.5（C-5″），122.3（C-6″），56.2（4′-OCH3）。

4 結(jié)論

研究發(fā)現(xiàn)，在制備Ar1-C3的過(guò)程中，經(jīng)Wittig反應(yīng)制備化合物2時(shí)，具有反應(yīng)條件溫和并且重排和異構(gòu)產(chǎn)物少的優(yōu)點(diǎn)。若將攪拌時(shí)間延長(zhǎng)20min則反應(yīng)更加充分，使產(chǎn)率進(jìn)一步提高。中間體3的制備中，若使用還原劑氫化鋁鋰，不能將雙鍵全部還原，在此使用催化氫化還原法可以將酯還原為醇的同時(shí)，也將不飽和鍵加氫，從而提高反應(yīng)效率。在Ar2-C4的合成過(guò)程中，制備中間體6時(shí)，將中間體5與Cl2的摩爾比改為1∶1.5，可以提高產(chǎn)率。制備中間體8時(shí)，反應(yīng)溫度需要控制在30℃左右，若溫度過(guò)高則副產(chǎn)物增多，從而不利于產(chǎn)物的分離提純。Ar1-C3和Ar2-C4兩個(gè)片段先經(jīng)羥醛縮合反應(yīng)形成直線(xiàn)型二芳基庚烷，再經(jīng)Williamson反應(yīng)環(huán)合為環(huán)狀二苯醚結(jié)構(gòu)，產(chǎn)率為62.2%。

［1］張建斌,柳軍璽,邸多隆,等.天然產(chǎn)物中環(huán)狀二芳基庚烷類(lèi)化合物的研究進(jìn)展［J］.中草藥,2008,39（8）:1263-1266.

［2］周媛媛，王棟.青龍衣中二芳基庚烷類(lèi)化合物化學(xué)成分的研究［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2009,20（8）:1936-1937.

［3］Liu J X,MengM,Di DL,et al.S imult aneous determinat ion of three diarylheptanoids and an α-t et ralone derivat ive in the green walnut hus ks（Ju glans regia L.）byhigh-perf ormanceliquid ch romatographywithphotodiodearraydetector［J］.JChromatogrA,2008, 1190（1）:80-85.

［4］Liu J X,Di D L,Hu ang X Y,Li C.T wo newdiarylheptanoids from the pericarps of J uglans r egia L.［J］.Chin.Chem.Lett，2007,18（8）: 943-946.

［5］付蕾,張春晶,張磊,等.天然產(chǎn)物中環(huán)狀二芳基庚烷類(lèi)化合物galeon的全合成研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2015,43（4）:12-14.

［6］付蕾,張曉娟.天然產(chǎn)物中環(huán)狀二芳基庚烷類(lèi)化合物楓楊素的全合成研究［J］.中醫(yī)藥信息,2015,32（3）:11-13.

［7］李紹白,劉運(yùn)根,朱明釗.4個(gè)天然1,7-二芳基庚烷類(lèi)化合的合成［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào),2013,24（8）:1414-1418.

［8］SHEN Jian,ZHANG Hu-Yi,XU Boet al.Research and Development ofNatural Products［J］.1998,10（2）:33-36.

［9］KangH M,Son KH,YangDC,et al.Inhibitoryactivityofdiarylheptanoids on farnesyl protein transferase［J］.2004,18（4）:295-299.

［10］劉紅兵.中草藥東京楓楊Pterocarya tonkinesis（Franch.）Dode.抗腫瘤活性成分的研究［D］.青島:中國(guó)海洋大學(xué)，2004:42-89.

Anti-tumor active substance in pericarpium juglandis 1-（4′-methoxyphenyl）-7-（3″-hydroxyphenyl）-3′, 4″-epoxy-3-heptaminol from natural products*

LIU Jia-qi，F(xiàn)U Lei*，F(xiàn)U Bo，ZHANG Chun-jing，JIA Li-wei
（Pharmaceutical College,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040，China）

Objective：Synthetic antitumor active substances 1-（4′-methoxyphenyl）-7-（3″-hydroxyphenyl）-3′,4″-epoxy-3-heptaminol.Methods：The target products were synthesized by hydroxyaldehyde condensation, catalytic hydrogenation and Williamson.Results：From pericarpium juglandis antitumor active site of circular diaryl heptane compounds were isolated from 1-（4′-methoxyphenyl）-7-（3″-hydroxyphenyl）-3′,4″-epoxy-3-heptaminol fully synthetic heptanol,product structure by IR,1H-NMR、13C-NMR and MS.Conclusion The reagent of the resultant product is cheap and easy to use,and the method is simple and efficient.

circular diaryl heptane compounds;1-（4′-methoxyphenyl）-7-（3″-hydroxyphenyl）-3′,4″-epoxy-3-heptaminol;total synthesis

R284

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20170669

2017-05-11

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)科研基金面上項(xiàng)目（201738）;黑龍江省高等教育學(xué)會(huì)“十三五”高等教育科研課題（16Q110）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)教育教學(xué)研究基金項(xiàng)目（2015007）

劉嘉琦（1988-），女，在讀博士，研究方向：中藥學(xué)。

付蕾（1981-），女，講師，在讀博士，研究方向：中藥及復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究、有機(jī)合成。