程 丹邵志林黃元成

1.鄂東醫(yī)療集團黃石中醫(yī)醫(yī)院感染科 （湖北 黃石，435000） 2.華中科技大學附屬同濟醫(yī)院感染科

扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療對慢性乙型肝炎患者肝組織病理的影響

程 丹1邵志林1黃元成2

1.鄂東醫(yī)療集團黃石中醫(yī)醫(yī)院感染科 （湖北 黃石，435000） 2.華中科技大學附屬同濟醫(yī)院感染科

目的：觀察扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋聯(lián)合治療對慢性乙型肝炎患者肝組織病理的影響。方法：選取136例慢性乙型肝炎患者，隨機分為治療組（扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋）和對照組（單用恩替卡韋）各68例。觀察兩組患者治療前、治療12周、治療24周、治療48周時的肝功能、HBV DNA、肝纖維化指標及肝臟組織病理學變化。通過治療前后肝活檢觀察肝組織病理炎癥分級及纖維化分期以及血清肝纖維化指標的變化來評估扶正化痰膠囊的療效。結(jié)果：兩組患者治療至48周時在HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率和ALT的復常率比較無明顯的差異（P＞0.05）。但兩組患者在肝纖維化指標及肝臟組織病理學的改善上有明顯的差異（P＜0.05），兩組患者在治療的過程中未見明顯的不良反應。結(jié)論：扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者具有減輕肝組織炎癥和纖維化的作用。

慢性乙型肝炎；肝纖維化；扶正化瘀膠囊；恩替卡韋；肝組織病理

乙型病毒性肝炎因在乙型肝炎病毒作用下引起肝細胞炎癥、壞死、持續(xù)病情進展可導致肝臟疤痕形成（纖維化），重者合并的嚴重的肝臟結(jié)構(gòu)改變（硬化）。肝纖維化或肝硬化仍是肝功能逐步喪失的結(jié)果。慢性乙型肝炎以抗病毒為主，抑制或終止HBV DNA的復制，減少乙肝病毒對肝組織細胞的損傷，同時配合保肝和抗肝纖維化治療，目的是延緩和阻止肝纖維化的發(fā)生，從而防止肝臟失代償及肝硬化［1］，本文將扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋用于慢性乙型肝炎的臨床治療中，通過觀察患者治療前后肝組織病理及血清標志物的變化，來探討扶正化瘀膠囊對慢性乙型肝炎治療中的臨床應用價值。

1 資料和方法

1.1 病例選擇 136例患者均來自我院2011年3月－2014年3月住院或門診治療的乙型肝炎患者，隨機分為治療組和對照組，每組68例。治療組中男40例，女28例，平均年齡（52.10± 14.82）歲，平均病程（14.14±12.45）年。對照組68例中，男42例，女26例，平均年齡（47.65±13.33）歲，平均病程（13.54±12.15）年。診斷符合2005年或2010年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》［2，3］中的診斷標準。入選患者均表現(xiàn)為HBsAg（＋）、HBV DNA≥104copies／m l，ALT水平高于正常值上限，肝功能Child-Pugh分級為A或B級，血清肝纖維化指標如透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘蛋白（LN），Ⅳ型前膠原（IV-C）中至少兩項明顯異常；肝臟組織學檢查提示肝纖維化分期在S2以上，無明顯黃疸、腹水，病情相對穩(wěn)定者。近6個月內(nèi)未應用過抗病毒藥及免疫類藥物及未合并其他嗜肝性病毒感染。無免疫性疾病及其他嚴重全身性疾病。所選入兩組患者均在患者知情同意下給予藥物治療及行肝穿刺檢查。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予恩替卡韋口服，0.5mg／次，1次／d，連續(xù)用藥48周，如HBV DNA≤檢測下限、ALT復常、HBe Ag轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，應繼續(xù)用藥至HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。觀察組在此基礎上，口服扶正化瘀膠囊3粒／次，3次／d，療程為48周。

1.3 觀察指標及檢測方法 觀察患者一般癥狀，如乏力、納差、上腹部不適等。治療前及治療中第12、24、48周檢測乙肝五項（ELISA法），HBV DNA（熒光定量PCR法）及肝功能（ALT），分別于治療前和治療48周后用放射免疫法檢測血清肝纖維化指標（LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ）。肝臟組織病理學變化治療前及48周時行肝臟穿刺活體組織檢查術(shù)作動態(tài)觀察。在B型超聲引導下一次性穿刺針行1S快速穿刺，肝組織標本獲取后予10%中性甲醛溶液固定、用石蠟包埋，連續(xù)切片，片厚4μm，常規(guī)作HE染色。肝組織病理學采取雙盲評價：對肝組織病理切片及蠟塊進行盲法處理，參考中華醫(yī)學會肝病分會制定的《病毒性肝炎防治方案》2000版，對G分級和S分期進行評價，肝組織病理改善越佳，肝組織的活動度分級和纖維化分期越低［4］。所有檢查均在本院檢驗室進行。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者在治療前及治療第12周、24周、48周時肝功能和乙肝病毒數(shù)量變化情況 見表1。

表1 兩組患者治療前后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和肝功能變化比較

2.2 兩組患者治療前及治療第12周、24周、48周的血清肝纖維化變化 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標變化情況比較 （±s，ng／mL）

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標變化情況比較 （±s，ng／mL）

與治療組同一時間節(jié)點比較，*P＜0.05

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2.3 兩組患者炎癥活動度分級和纖維化程度分期情況 從兩組患者炎癥活動度分級和纖維化程度分期比較顯示，觀察組患者的肝組織炎癥活動度分級及纖維化程度分期情況均顯著優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3、表4。

表3 兩組患者炎癥活動度分級比較 （%）

表4 兩組患者纖維化程度分期比較 （%）

2.4 不良反應 所有患者均完成了預期的療程。兩組患者均無明顯不良反應發(fā)生。

3 討論

慢性乙型肝炎在乙肝病毒活動性復制下可引起肝內(nèi)慢性活動性炎癥及壞死長期存在，容易導致肝內(nèi)纖維組織增生，一部分病情進展為肝硬化，甚至肝癌。因此，在抗病毒、控制肝臟炎癥的同時也應抗肝纖維化治療［5，6］。

作為抗病毒藥物中核苷酸類似物（NUC）其中之一的恩替卡韋片具有抗HBV DNA聚合酶活性，其磷酸化后形成的三磷酸鹽可以與和HBV DNA聚合酶第五、三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷相競爭，抑制病毒的復制［7，8］。有文獻報道在核苷（酸）類似物抗病毒治療后，從肝組織病理可以表現(xiàn)出纖維化甚至肝硬化有所減輕，由此看出抗病毒治療也是抗纖維化治療的基礎［9，10］。但也有研究顯示抗病毒治療中恩替卡韋片雖然一定程度上有助肝纖維化的減輕，但是在改善肝硬化程度上僅僅單用恩替卡韋的效果有限［11，12］。我們將扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋用于慢性乙型肝炎的臨床治療中，通過觀察患者治療前肝組織病理及血清標志物的變化，來探討扶正化瘀膠囊在CHB治療中的臨床應用價值。

CHB的發(fā)病機制是許多因素綜合緣故，既有乙肝病毒的持續(xù)存在同時又有機體免疫功能失調(diào)；既存在肝細胞炎癥及壞死又有肝纖維組織增生；中醫(yī)認為既有熱毒內(nèi)蘊又有瘀血阻絡，氣陰虧虛。故而應以活血化瘀，疏肝益氣為主要治療法則［12，13］。我們采用扶正化瘀膠囊，組成包括丹參、桃仁、蟲草菌粉、五味子、松花粉、絞股藍，其中丹參及桃仁具有活血化瘀作用，現(xiàn)代醫(yī)學研究表明丹參中丹參酚酸這種有形成份能使HSC的PDGF受體的表達受到抑制從而阻止HSC增殖活化、分泌ECM［14］，也可以抑制內(nèi)皮素1（ET-1）誘導的HSC收縮，降低肝硬化門靜脈壓力［15］。蟲草菌粉具有補肺腎、益精氣功效；現(xiàn)代藥理研究表明蟲草菌絲提取物可以抑制和減輕肝竇內(nèi)皮損傷和表型改變［16，17］?？梢允垢谓M織里的炎性細胞浸潤和肝細胞變性得到緩解，抑制纖維結(jié)締組織在肝內(nèi)沉積，促進已沉積的膠原降解與重吸收，肝硬化和肝竇毛細血管化能夠得到逆轉(zhuǎn)［18］。五味子益氣生津功效具有護肝和肝臟組織的再生的功效，松花粉具有益氣功效，絞股藍具有養(yǎng)心健脾、益氣功效。諸藥共用可活血化瘀、益精養(yǎng)肝。

本次研究證明扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療組較單用恩替卡韋對照組在改善乙肝肝纖維化指標方面具有明顯優(yōu)勢，血清LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ等值明顯下降，肝組織炎癥活動度分級及纖維化程度分期情況也明顯優(yōu)于對照組，證明扶正化瘀膠囊具有減輕肝臟炎癥和良好的抗肝纖維化作用。

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Effect of Fuzheng Huayu capsule combined w ith entecavir on hepatic tissue pathology in patients w ith chronic hepatitis B

CHENG Dan1，SHAO Zhi-lin1，HUANG Yuan-cheng2.1.Department of infectious Disease，E-Dong Medical group of Traditional of Chinese Medicine hospital（Wuhan Hubei，435100）China

Objective：To observe the effect of Fuzheng Huayu capsule combined with entecavir on hepatic tissue pathology in patients with chronic hepatitis B.Methods：One hundred and thirty six cases of chronic hepatitis B were randomly divided into treatment group（Fuzhenghuayu capsules combined entecavir）and control group（entecavir）for each 68 cases.Liver function，HBV-DNA，liver fibrosis and liver histopathological changes were tested at before treatment，12 weeks，24 weeks，48 weeks in both groups.Before and after treatment by measuring liver biopsy samples of liver tissue pathological inflammation grade and fibrosis stage and regular serum fibrosis index range to evaluate the effect of Fuzheng Huayu capsule.Results：Two groups of patients showed no significant difference in the negative rate of HBV-DNA and ALT normalization rate after treatmentof48 weeks（P＞0.05）.But therewere significant differences improvement in liver fibrosis and liver histopathology between two groups（P＜0.05）.At the same time，no significant adverse reactions occurred in the treatment process between the two groups.Conclusion：Fuzhenghuayu capsule combined with entecavir played an important part in reducing liver inflammation and necrosis of tissue and reversing liver fibrosis obvious effect.

Chronic hepatitis B；liver fibrosis；Fuzhenghuayu capsule；entecavir；liver pathology

10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.007

2016－11－01 編輯：蔡 岳）