劉 丹李 萍王俊嶺江智龍李 斯

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 （天津，300193） 2.天津市第二人民醫(yī)院 天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所 3.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院

茵陳蒿湯治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床療效及對TLR-4表達(dá)的影響

劉 丹1，2李 萍2△王俊嶺2，3江智龍1，2李 斯1，2

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 （天津，300193） 2.天津市第二人民醫(yī)院 天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所 3.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院

目的：觀察茵陳蒿湯對非酒精性脂肪性肝炎的臨床療效以及對TLR-4表達(dá)的影響。方法：收集確診為NASH患者80例，隨機(jī)分為兩組，治療組患者口服茵陳蒿湯150ml／次，2次／d，對照組患者采用運(yùn)動療法，療程均為兩月。觀察兩組患者治療前后中醫(yī)證候、肝功能、血脂、血糖（GLU）及TLR-4的變化情況。結(jié)果：治療組患者乏力、肝區(qū)不適、頭暈、胸悶及口苦等癥狀改善情況優(yōu)于對照組，差異有顯著性意義（P＜0.05）。治療組中醫(yī)證候療效總有效率為85%，對照組為47.5%，兩組比較差異有顯著性意義（P＜0.05）。治療組患者在谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、空腹血糖（GLU）、總膽紅素（TBil）及人體Toll樣受體4（TLR-4）改善方面優(yōu)于對照組（P＜0.05）；在丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）變化方面比較，兩組差異無顯著性意義（P＞0.05）。結(jié)論：茵陳蒿湯能有效改善NASH患者GGT、血脂、血糖及TLR4，并能明顯改善患者中醫(yī)證候，臨床值得推廣應(yīng)用。

非酒精性脂肪性肝炎；茵陳蒿湯；TLR-4

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝?。ˋLD）相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌［1，2］。近年來隨著人民生活水平提高，NAFLD發(fā)病率增長迅速，已成為我國肝病臨床防治的一個重要問題之一［3］。我們采用茵陳蒿湯治療NASH患者40例，并與采用運(yùn)動療法的40例進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1月至2016年6月門診或（和）住院治療的NASH患者80例，男42例，女38例，年齡21～63歲，平均（41.08±14.57）歲；病程1～9年，平均（4.5±0.3）年?；颊唠S機(jī)分為對照組及治療組，各40例。所有患者均出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶、GGT及血脂異常，均符合以下條件：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140g／周（女性＜70g／周）；②平掃CT診斷脂肪肝的依據(jù)為肝臟密度普遍降低，肝／脾CT值之比小于1.0；③除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。兩組患者在年齡、性別、病程、病情等方面比較，差異均無顯著性意義（P＞0.05）。

1.2 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2012年中國肝臟病雜志（電子版）《2012美國非酒精性脂肪性肝病診斷和管理指南》解讀［4］。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：符合“中藥治療濕熱蘊(yùn)結(jié)證的臨床研究指導(dǎo)原則”制定［5］。證候診斷為濕熱蘊(yùn)結(jié)證，主癥有肝區(qū)不適、胸悶、頭暈、乏力，次癥有身（目）黃、口苦、尿黃、心煩、食少。具備主癥中的3項(xiàng)，次癥中的兩項(xiàng)并參考舌黃膩或舌胖大、脈濡即可診斷此證型。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中非酒精性脂肪性肝炎診斷；②符合濕熱內(nèi)蘊(yùn)型中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③15歲≤年齡≤70歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜15歲，或＞70歲；②過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞诌^敏者；③嚴(yán)重心、腦、腎疾病者。

1.3 治療方法 治療組患者口服茵陳蒿湯（茵陳30g、梔子10g、大黃12g），150ml／次，2次／d；對照組患者采用運(yùn)動療法。兩組患者療程均為兩個月。治療期間，不應(yīng)用其他保肝、降脂等藥物。

1.4 觀察項(xiàng)目與方法 ①治療前后癥狀及體征（肝區(qū)不適、胸悶、頭暈、乏力，身或者目黃、口苦、尿黃、心煩、食少）改善情況；②生化指標(biāo)：ALT、AST、GGT、TG、TCh、LDL、GLU；肝功能、血脂、空腹血糖檢測由本院檢驗(yàn)科采用TBA·120FR全自動生化分析儀，配套試劑為日本和光。③體質(zhì)指數(shù)（BMI）：BMI＝體重（kg）／［身高（m）］2。④人體Toll樣受體4（TLR4）改變情況，TLR4試劑（上海酶研生物科技有限公司、批號：EK-H10214）。

1.5 中醫(yī)證候療效評定方法 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）評定標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候積分主癥從輕到重依次量化為0、2、4、6分，次癥從輕到重為0、l、2、3分，舌象根據(jù)舌黃膩、舌體胖大的無有量化為0、1分，療效評價公式：［（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分］×100%。臨床治愈：癥狀證候積分減少≥95%。顯效：70%≤證候積分減少＜95%。好轉(zhuǎn)：30%≤證候積分減少＜70%。未愈：癥狀無明顯好轉(zhuǎn)甚或加重，證候積分減少不足30%。總有效率為治愈率、顯效率與好轉(zhuǎn)率之和。

1.6 安全性及不良反應(yīng) 分別于用藥前后進(jìn)行肝、腎功能及尿常規(guī)檢查，并及時記錄各種不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效情況 治療組患者治愈16例、顯效10例、好轉(zhuǎn)8例、無效6例，總有效率為85%；對照組分別為9例、6例、4例、21例，總有效率47.5%。兩組總有效率比較，u值＝4.124，P＜0.05，差異有顯著性意義。

2.2 兩組患者治療前后癥狀體征評分情況 見表1。

表1 兩組患者治療前后主癥、次癥及舌象評分比較 ［n（%）］

2.3 兩組患者治療前的血脂及BMI變化情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂及BMI變化比較 （±s）

表2 兩組患者治療前后血脂及BMI變化比較 （±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別TC（mmol／l）TG（mmol／l）LDL（mmol／l）BMI（kg／m2）治療組治療前8.62±1.72 2.35±1.72 3.85±0.76 29.30±2.70（n＝40）治療后5.28±0.62*△1.59±0.63*△3.04±0.62*△28.90±3.20對照組治療前8.18±1.28 2.86±1.26 4.20±1.16 28.50±2.80（n＝40）治療后7.03±2.52*2.31±1.63*3.35±0.83*28.70±3.70*

2.4 兩組患者治療前后肝功能變化情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能變化比較 （±s，U／L）

表3 兩組患者治療前后肝功能變化比較 （±s，U／L）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05.

治療組治療前73.4±28.3 48.2±29.5 102.0±20.1（n＝40）治療后39.7±8.4**29.9±19.0*38.1±8.6**△對照組治療前71.9±27.5 47.8±21.4 99.7±16.5（n＝40）治療后39.4±8.1*29.8±12.3*73.3±30.4*

2.5 兩組患者治療前后TBil、GLU、及TLR-4變化情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后Tbil、GLU及TLR-4變化比較 （±s）

表4 兩組患者治療前后Tbil、GLU及TLR-4變化比較 （±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05.

組別TBil（mmol／l）GLU（mmol／l）TLR-4（pg／ml ）治療組治療前52.1±7.2 5.7±0.7 3.6±0.7（n＝40）治療后17.2±6.4*△5.3±0.3*△2.8±0.9*△治療組治療前51.8±8.5 6.0±2.1 3.3±0.9（n＝40）治療后38.2±14.3*5.6±0.8*3.1±1.0*

2.6 不良反應(yīng) 治療組有1例患者出現(xiàn)一過性泄瀉，停藥兩天后恢復(fù)治療，未再出現(xiàn)泄瀉不適。對照組患者未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

對于NASH而言，腸道是其重要靶位之一。腸道因素在NASH發(fā)病機(jī)制研究中，提示了一條以“腸道菌群／腸道通透性增加-代謝性內(nèi)毒素血癥-炎癥因子（TNF）-肝臟脂肪變性／損傷”為主要環(huán)節(jié)的“腸一肝”對話的病理途徑［6，7］。目前已經(jīng)明確內(nèi)毒素信號經(jīng)人體TLR4轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入靶細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞），經(jīng)髓樣分化因子88（MyD88）依賴的“MyD88-腫瘤壞死因子受體激活因子6（TRAF6）”途徑及非MyD88依賴的途徑最終激活核因子KB（NF-KB）啟動炎癥因子如TNF-α的轉(zhuǎn)錄［8～10］。TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在NASH中起重要作用。有效控制NASH可以減少上述情況的發(fā)生，NASH中醫(yī)證型有肝郁氣滯證、肝郁脾虛證、痰濕內(nèi)阻證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證和痰瘀互結(jié)證［11］，而臨床應(yīng)用茵陳蒿湯治療濕熱蘊(yùn)結(jié)證效果明顯。

茵陳蒿湯出自張仲景《傷寒論》，治療濕熱蘊(yùn)結(jié)證NASH效果明顯。茵陳具有明顯降脂作用，能降低膽固醇含量，減輕動脈粥樣硬化，減少脂肪沉積。梔子有利膽、降低血清膽紅素、降壓、降血糖的作用。大黃性味苦寒，善于蕩滌胃腸積滯，可抑制或殺滅大腸桿菌、痢疾桿菌、肺炎球菌，能刺激大腸壁，引起腸管收縮，分泌增加，使腸內(nèi)容物易于排泄，還具有降血糖、降膽固醇的作用。中醫(yī)學(xué)沒有NASH的記載，根據(jù)其癥狀、體征可歸屬于“積聚”“脅痛”“痰濁”“痞滿”等范疇［12］。中醫(yī)認(rèn)為本病起因多由于過食肥甘厚味，恣意飲酒或感受濕熱疫毒，或情志失調(diào)；其病理基礎(chǔ)為痰、濕、瘀、積，病變部位在肝，與脾腎密切相關(guān)；病機(jī)為肝失疏泄，脾失健運(yùn)，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，濕邪、痰濁、瘀血、互結(jié)阻滯肝臟脈絡(luò)而致本病［13］。本研究中茵陳蒿湯具有清熱、利濕、退黃之效，具有“泌別”與“清濁”功能，可以改善“腸道屏障”，“菌群內(nèi)毒素”，故以腸道為靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯具有明顯的降脂作用，能降低膽固醇的含量，減少脂肪沉積，降血糖及改善TLR4表達(dá)。TLR4可識別病原微生物進(jìn)化中保守分子，受非細(xì)菌物質(zhì)激活，致細(xì)胞內(nèi)炎癥通路上調(diào)，炎癥時TLR4于細(xì)胞膜會過度表達(dá)，故TLR4是介導(dǎo)炎癥與引起胰島素抵抗的橋梁［8］。

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Clinical study on effect of Yinchenhao Decoction in treating nonalcoholic fatty liver Diseases and the influence of the expression of TLR-4

LIU Dan1.2，LIPing2，WANG Jun-ling2，etal.1.Graduate college，Tian jin university of traditional Chinesemedicine（Tianjin，300193）China

Objective：To observe the clinical effectof Yinchenhao Decoction in treating nonalcoholic fatty liver diseases and the influence of the expression of TLR-4.Methods：Eighty patients with NAFLD were randomized into two groups.The patients in treatment group were treated by taking Yinchenhao Decoction，150m lone time，Twice a day；the control group were exercising.All these patientswere followed up 2 months to observe the changes in symptom，liver function，blood lipid，GLU and TLR-4.Results：The effective rate of the treatment group in alleviaring symptoms such as Anergy，indisposition in hepatic region，swirl，chest tightness or bittemess in themouth was superior to the control group（P＜0.05）.The total effective rate of TCM syndrome was 88.3%in treatment group，and 70%in the control group and there were significant differences in the total effective rates of TCM syndrome between two groups（P＜0.05）.The treatment group was superior to the control group in the aspects of lowering the levels of GGT，TC，TG，LDL，GLU，TBil and TLR-4（P＜0.05）.There were no difference between two groups in ameliorating ALT and AST（P＞0.05）.Conclusion：Yinchenhao Decoction could significantly improve GGT，TC，TG，LDL，GLU，TBil and TLR-4 and exhibitmore effects jn ameliorating blood-lipid and alleviating symptoms in treating NAFLD.

nonalcoholic fatty liver diseases；Yinchenhao Decoction；TLR-4

10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.005

，2016－11－18 編輯：肖明中）

△通訊作者，E-mail：ldmedical＠126.com