劉永軍+程雨晴+王巖

[摘要] 腫瘤免疫治療近年來取得重要進(jìn)展，但由于中國目前相關(guān)制度不完善，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化的生產(chǎn)治療程序，導(dǎo)致腫瘤免疫治療行業(yè)處于混亂的局面。本文運用文獻(xiàn)分析以及實證分析方法，結(jié)合國際先進(jìn)的腫瘤生物治療研究和監(jiān)管狀況，為中國相關(guān)政策提供參考。研究發(fā)現(xiàn)，美國和歐洲的腫瘤免疫治療產(chǎn)品均由國家藥品監(jiān)管局監(jiān)管，從臨床試驗、生產(chǎn)到有效性評估都有嚴(yán)格的規(guī)范體系。日本則采用雙軌制模式管理。建議中國腫瘤免疫治療的具體規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)盡早出臺，管理職責(zé)詳細(xì)落實到部門，放權(quán)第三方監(jiān)督執(zhí)行。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤；免疫治療；政策；生物治療

[中圖分類號] R730 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（b）-0169-04

[Abstract] Tumor immunotherapy has made important progress in recent years， but still be a chaotic situation because of the imperfection of related system and lack of standard production and treatment procedures in China. To improving tumor immunotherapy regulations， this paper analyzes tumor immunotherapy policies at present， and studies international advanced biological therapy research and regulatory conditions by the methods of literature analysis and empirical analysis. Studies have found that in United States and Europe， tumor immunotherapy products are both regulated by corresponding biological product management offices which belongs to state drug administration， they have a strict standard system from immunotherapy clinical trials， productions and effectiveness assessments. On the other hand， Japan adopts double-track mode. The paper here suggests that treatment codes and standards of tumor immunotherapy should be issued as soon as possible， and delegate third party to supervise the strictly implement.

[Key words] Tumor； Immunotherapy； Policy； Biological therapy

惡性腫瘤是目前全球主要的死亡原因之一，已成為嚴(yán)重危害人類生命健康、制約社會經(jīng)濟發(fā)展的一大類疾病。腫瘤免疫治療在一定程度上能提高患者帶瘤生存質(zhì)量和生存時間，在歐美等發(fā)達(dá)國家已經(jīng)得到相當(dāng)?shù)闹匾暫桶l(fā)展，然而中國卻因為對腫瘤免疫治療監(jiān)控和管理不完善形成魚龍混雜的市場，屢次導(dǎo)致患者上當(dāng)受騙，加重醫(yī)患矛盾，嚴(yán)重阻礙腫瘤免疫治療研發(fā)進(jìn)展[1]。對腫瘤免疫療法的相關(guān)制度進(jìn)行完善和監(jiān)管，不僅是社會政治、經(jīng)濟發(fā)展使然，更是為公眾健康水平的提高做貢獻(xiàn)。

腫瘤免疫療法作為除手術(shù)、放療和化療之后的第四大治療方法，其核心是增強機體對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[2]，主要分為主動免疫療法和被動免疫療法[3]。腫瘤的主動免疫療法是用抗原性的腫瘤疫苗刺激患者免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對腫瘤特異性抗原的免疫應(yīng)答，可以較好地預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，尤其針對術(shù)后微小的轉(zhuǎn)移瘤灶和隱匿瘤[4]。而腫瘤的被動免疫療法則是給機體輸注外源性免疫效應(yīng)物質(zhì)，激發(fā)機體免疫功能，進(jìn)而發(fā)揮治療作用，主要包括抗腫瘤導(dǎo)向治療和腫瘤過繼性免疫治療[5]。

1 中國腫瘤免疫治療監(jiān)管現(xiàn)狀

2009～2016年間中國對腫瘤免疫治療的相關(guān)監(jiān)管措施，見表1。

盡管原衛(wèi)生部/衛(wèi)生計生委制訂上述管理辦法，明確腫瘤免疫治療的分類，卻始終沒有出臺相應(yīng)的管理細(xì)則，導(dǎo)致其監(jiān)管一直處于模糊地帶。部分商家唯利是圖，利用法規(guī)和監(jiān)管的空白隨意設(shè)立腫瘤生物治療科室，夸大腫瘤免疫治療效果的宣傳以牟取暴利[6]。自《自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK）治療技術(shù)管理規(guī)范》將免疫細(xì)胞治療技術(shù)列入第三類醫(yī)療技術(shù)并允許首批臨床應(yīng)用以來，已有百余家三甲醫(yī)院開展該項技術(shù)，且有明確的收費標(biāo)準(zhǔn)，部分省市進(jìn)入醫(yī)保和新農(nóng)合。腫瘤免疫細(xì)胞治療在國內(nèi)開展活躍，即使在經(jīng)濟不發(fā)達(dá)的省份同樣有所發(fā)展[7]，收費方式不盡相同，見表2。

2 國外生物療法監(jiān)管與應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 美國腫瘤生物制品監(jiān)管現(xiàn)狀

作為科研大國，美國對腫瘤免疫治療的投入和支持全球領(lǐng)先。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）為了促進(jìn)腫瘤生物治療行業(yè)的研究與發(fā)展，在制度與法規(guī)上對生產(chǎn)研發(fā)單位給予引導(dǎo)和支持。FDA生物制劑評價和研究中心（CBER）主管生物制劑領(lǐng)域，腫瘤疫苗和免疫療法則由其下屬的細(xì)胞、組織、基因治療辦公室（OCTGT）負(fù)責(zé)，采取分級分類管理模式，從采集到風(fēng)險評估，對每一步都進(jìn)行明確的界定，按照風(fēng)險的高低進(jìn)行分類管理。同時，CBER擁有一支專業(yè)的科學(xué)家骨干隊伍，包括生物學(xué)領(lǐng)域?qū)嶒炇壹胺菍嶒炇覍＜?，其主要工作職?zé)是在聯(lián)邦法律的背景下，合理合法地監(jiān)管生物制劑產(chǎn)品生產(chǎn)研發(fā)，引導(dǎo)生物制劑產(chǎn)業(yè)良好發(fā)展。

FDA對腫瘤生物治療產(chǎn)品的監(jiān)管重點體現(xiàn)在兩個方面[8]：①生產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對腫瘤生物產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重點監(jiān)管，即從源頭把控產(chǎn)品質(zhì)量。首先，控制生物產(chǎn)品的細(xì)胞組成至關(guān)重要，以避免不明確的細(xì)胞成份影響產(chǎn)品性能；其次，生產(chǎn)過程嚴(yán)格無菌，鑒于產(chǎn)品的生物特性，易受微生物污染，因此生產(chǎn)過程的無菌控制以及成品的微生物檢查至關(guān)重要；最后，F(xiàn)DA提倡建立產(chǎn)品流向追蹤鏈條，以便隨時能掌握產(chǎn)品流向[9]。②臨床試驗。為保證安全，細(xì)胞和基因療法臨床試驗的質(zhì)量應(yīng)時刻監(jiān)控。這類臨床試驗的難點在于選擇恰當(dāng)?shù)难芯咳后w、最佳端點和統(tǒng)計臨床效益示范的評價，并且需要臨床前研究的數(shù)據(jù)證明藥品的毒理和藥理特性來證明該藥的安全性。FDA發(fā)布關(guān)于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品臨床試驗早期階段指南，以指導(dǎo)產(chǎn)品申請人合理設(shè)計臨床試驗。

FDA在保證公眾用藥安全健康的前提下，規(guī)范腫瘤生物治療產(chǎn)品的生產(chǎn)和使用，其出臺的相關(guān)指導(dǎo)文件、開發(fā)的創(chuàng)新工具，目的在于促進(jìn)生物治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，促進(jìn)腫瘤預(yù)防性和治療性疫苗的創(chuàng)新性研發(fā)。

2.2 歐盟生物產(chǎn)品監(jiān)管現(xiàn)狀

歐盟藥監(jiān)部門針對腫瘤免疫治療設(shè)有專門治療委員會及相應(yīng)管理專家，對各類細(xì)胞治療進(jìn)行科學(xué)的評估，準(zhǔn)許、變更、終止、撤回均有一套標(biāo)準(zhǔn)流程。細(xì)胞免疫療法在歐洲得到良好的支持和發(fā)展[10]，2006年歐盟藥監(jiān)局針對細(xì)胞免疫療法效能評估發(fā)布了指南（Guideline on potency testing of cell based immunotherapy medicinal products for the treatment of cancer）[11]，針對細(xì)胞免疫產(chǎn)品的效果進(jìn)行評價和測量。DC抗原載體和T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移療法被歸類為體細(xì)胞療法，因此適用于體細(xì)胞指南（Directive of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use）[12]。在歐洲，腫瘤免疫治療有被列為藥品管理和使用的趨勢，相關(guān)監(jiān)管制度見表3。然而目前的監(jiān)管政策與指南尚未跟上產(chǎn)品發(fā)展步伐，亟需更新相關(guān)指南[13]。

通過對芬蘭、荷蘭、瑞典、英國的醫(yī)療技術(shù)評估進(jìn)行對比和分析，研究認(rèn)為這些國家相關(guān)國家機關(guān)或社會機構(gòu)在醫(yī)療技術(shù)評估和準(zhǔn)入方面起到了積極的作用[13]。芬蘭的衛(wèi)生技術(shù)評估所，通過提供方法學(xué)、經(jīng)費和技術(shù)支持，參與全芬蘭的評估項目，其合作伙伴包括大學(xué)、醫(yī)院、健康中心和其他多種機構(gòu)。荷蘭《醫(yī)院供應(yīng)法》第18條授權(quán)政府直接控制醫(yī)院提供的技術(shù)服務(wù)，給予衛(wèi)生部長發(fā)放高技術(shù)服務(wù)數(shù)量許可證的權(quán)力，并設(shè)立醫(yī)學(xué)調(diào)查基金，每年撥款3600萬盾用于評估各類新老醫(yī)療技術(shù)。瑞典衛(wèi)生技術(shù)評估委員會關(guān)注的不僅僅是醫(yī)療技術(shù)，還包括不同技術(shù)、手段以及疾病的預(yù)防、診斷、治療等各方面的經(jīng)濟、倫理和社會學(xué)問題，以及有效地傳播衛(wèi)生技術(shù)評估結(jié)果。英國衛(wèi)生技術(shù)評估協(xié)調(diào)中心向技術(shù)評估委員會、顧問組和用戶發(fā)布意見征集報告，以指定專項研究，回答相關(guān)問題，結(jié)果以報告形式出版。各國的醫(yī)療技術(shù)準(zhǔn)入、評估制度在發(fā)揮積極作用的同時，由于制度本身存在的不確定性，仍需要制度的不斷發(fā)展和完善。

2.3 日本腫瘤免疫治療監(jiān)管體制

日本主要采用雙軌制的管理理念，既接納把腫瘤免疫治療當(dāng)成藥品類進(jìn)行申報，也可按照先進(jìn)治療技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)啟動臨床試驗，當(dāng)然二者臨床前研究同樣需要規(guī)范完備[14]。從創(chuàng)新技術(shù)的層面進(jìn)入臨床，以先期的預(yù)實驗方式申請，如果安全有效，則可再次按照藥品方式和渠道進(jìn)行申報，即兩個途徑均可進(jìn)入臨床試驗的雙軌制。同時，為了刺激醫(yī)療經(jīng)濟的發(fā)展，推動腫瘤免疫細(xì)胞治療在臨床的應(yīng)用進(jìn)度，日本新政規(guī)定，腫瘤免疫細(xì)胞治療完成一期臨床便可上市銷售[15]。

3 建議

長期以來，我國把干細(xì)胞治療這類作用機制復(fù)雜的治療方法歸類為第三類醫(yī)療技術(shù)，由衛(wèi)生計生委主管，指定第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用審核機構(gòu)進(jìn)行審核的模式進(jìn)行監(jiān)管，旨在保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全。但在實際臨床推廣過程中，卻出現(xiàn)技術(shù)的濫用、診療項目雜亂、醫(yī)療機構(gòu)自行開診、政府審批監(jiān)管職責(zé)含糊等情況，正規(guī)研發(fā)的產(chǎn)品申報審批程序困難重重，甚至停滯，衛(wèi)生計生委的“不作為”直接導(dǎo)致很多生物治療的課題進(jìn)程滯后，嚴(yán)重影響了人們生命健康。因此，完善我國腫瘤免疫療法相關(guān)法規(guī)，促進(jìn)干細(xì)胞療法研究向臨床成果轉(zhuǎn)化迫在眉睫。

3.1強化腫瘤免疫治療的管理

腫瘤免疫治療是一項醫(yī)療技術(shù)，從技術(shù)方法及國際管理經(jīng)驗角度，應(yīng)主要由國家食藥監(jiān)局（CFDA）監(jiān)管，但其不完全是藥品，尤其是被動免疫療法，不能完全照藥品的監(jiān)管模式來管理[16]。目前已經(jīng)開展腫瘤免疫治療項目的醫(yī)療機構(gòu)需要重新審核其臨床資質(zhì)，嚴(yán)格準(zhǔn)入管理，規(guī)范市場活動。監(jiān)管部門管理職責(zé)根據(jù)實際情況細(xì)分，具體落實到部門、人員身上，提高監(jiān)督力度、嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)管理規(guī)定[17]。

3.2 制訂統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范

腫瘤免疫治療需要將人體提取的免疫細(xì)胞經(jīng)實驗室處理、修飾、擴增、鑒定后再回輸給人體，其中涉及到的每一步都要有權(quán)威的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。擴增所得的免疫細(xì)胞制劑應(yīng)與所有藥品一樣，做到“安全、有效、質(zhì)量可控”。生產(chǎn)制備環(huán)節(jié)需要在具有生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件的企業(yè)實驗室中完成，由專業(yè)配送公司配送到臨床醫(yī)生手中。每例患者每批次的細(xì)胞制劑就相當(dāng)于一個批號的藥品，其質(zhì)量控制應(yīng)最大化地在生產(chǎn)過程中實現(xiàn)[18]，因此需要制訂出統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范為臨床治療做為參考，嚴(yán)格規(guī)范臨床治療行為。

3.3 放權(quán)第三方監(jiān)督

為深化落實簡政放權(quán)，加大監(jiān)督管理力度，腫瘤免疫治療的管理應(yīng)鼓勵第三方監(jiān)督。作為獨立的實體，第三方可以以居中裁判的立場參與進(jìn)來，定期組織專家對相關(guān)醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)進(jìn)行突擊檢查，確保其治療流程符合標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范[19]。另外，公眾參與也是制度合法性的來源和根據(jù)。社會公眾作為腫瘤免疫治療的直接關(guān)聯(lián)人，更容易發(fā)現(xiàn)細(xì)微、潛在的問題，通過合理合法的途徑將問題及時曝光處理，能有效預(yù)防問題發(fā)生、保障患者利益[20]。

綜上所述，中國腫瘤免疫治療整體處于研發(fā)初期階段，在研發(fā)和渠道儲備上有待進(jìn)一步深化。國內(nèi)技術(shù)儲備多數(shù)停留在非特異性免疫，特異性免疫治療技術(shù)仍相對處于初期階段。要推動我國生物治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，當(dāng)務(wù)之急就是要加強主管部門與相關(guān)領(lǐng)域的溝通合作，消除誤區(qū)，結(jié)合國內(nèi)外現(xiàn)有法規(guī)以及生物治療自身的特點，制訂適合我國腫瘤免疫治療監(jiān)管的法規(guī)，加快我國腫瘤免疫治療技術(shù)進(jìn)入臨床驗證的速度，為腫瘤患者帶來福音。

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（收稿日期：2017-01-15 本文編輯：程 銘）