李瑩瑩, 李 彤, 李 巖

(沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院 婦科，遼寧 沈陽(yáng) 110024)

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輸卵管壺腹部妊娠患者血清VEGF及β-HCG水平與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁深度的相關(guān)性研究

李瑩瑩, 李 彤, 李 巖

(沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院 婦科，遼寧 沈陽(yáng) 110024)

目的 探討輸卵管壺腹部妊娠患者血清VEGF及β-HCG水平與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁深度的相關(guān)性。方法 對(duì)94例輸卵管壺腹部妊娠患者的血清VEGF及β-HCG水平進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)對(duì)術(shù)中獲取的組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行鏡檢，確定滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁深度分級(jí)。采用ROC曲線計(jì)算I/II級(jí)和II/III級(jí)的臨界值，及其靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。結(jié)果 94例患者滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁深度包括Ⅰ級(jí)34例，Ⅱ級(jí)37例，Ⅲ級(jí)23例；血清VEGF與β-HCG水平隨浸潤(rùn)級(jí)別升高均同步升高，各級(jí)兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；血清VEGF水平以309.4 pg/mL為臨界值，診斷Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)的靈敏度為100%，特異度為93.5%，以429.8 pg/mL為臨界值，診斷Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)的靈敏度為79.5%，特異度為84.3%；血清β-HCG水平以2497.5 mIU/mL為臨界值，診斷Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)的靈敏度為91.4%，特異度為81.8%，以13187.2 mIU/mL為臨界值，診斷Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)的靈敏度為72.3%，特異度為79.4%。結(jié)論 輸卵管壺腹部妊娠患者血清VEGF及β-HCG水平越高提示滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁深度越深。

輸卵管壺腹部妊娠；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；β-人絨毛膜促性腺激素；滋養(yǎng)細(xì)胞

異位妊娠(ectopic pregnancy,EP)是指受精卵在子宮外著床并發(fā)育的一種非正常妊娠，為婦產(chǎn)科臨床頗為常見(jiàn)的急腹癥之一。輸卵管妊娠(tubal pregnancy,TP)在EP患者中最為多見(jiàn)，大概占95%以上，而TP患者其受精卵的種植部位包括有間質(zhì)部、峽部、壺腹部以及傘部等，其中以輸卵管壺腹部最為常見(jiàn)，約占全部TP患者的78%[1-2]。近年來(lái)，隨著臨床生殖道感染、輸卵管手術(shù)、盆腔炎、輔助生殖(assisted reproductive technology,ART)、宮內(nèi)節(jié)育器以及流產(chǎn)等病例的不斷增加且患者更趨于年輕化，輸卵管壺腹部妊娠的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年升高趨勢(shì)，患者在保留生育機(jī)能方面的要求也愈發(fā)普遍和強(qiáng)烈。早期診斷輸卵管壺腹部妊娠并給予及時(shí)治療，不僅可為其保守治療爭(zhēng)取到更充分的時(shí)間，而且對(duì)保留輸卵管更為有利，對(duì)幫助此部分患者獲得再次妊娠機(jī)會(huì)意義重大。然而在實(shí)際中我們發(fā)現(xiàn)，部分已接受保守治療的患者仍可出現(xiàn)持續(xù)性異位妊娠，嚴(yán)重者甚至可發(fā)生輸卵管妊娠破裂，繼而不得不再次接受手術(shù)治療[3]?；紓?cè)輸卵管肌層的完整與否是輸卵管妊娠經(jīng)保守治療能否獲得成功的關(guān)鍵因素，而輸卵管肌層的完整性則與滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)輸卵管管壁的浸潤(rùn)程度密切相關(guān)，浸潤(rùn)越深即預(yù)示輸卵管遭受的破壞越嚴(yán)重[4]。故準(zhǔn)確評(píng)估滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁的深度繼而選擇更合理的治療方案對(duì)改善輸卵管妊娠患者預(yù)后至關(guān)重要。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)不僅是一種唯一具內(nèi)皮細(xì)胞特異性的血管生長(zhǎng)因子，而且滋養(yǎng)細(xì)胞也是其重要分泌細(xì)胞之一，異位妊娠及妊娠并發(fā)癥患者的血清VEGF水平均會(huì)發(fā)生明顯改變[5]。另有大量研究表明，血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotro-phin,β-HCG)是滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量與活力的重要標(biāo)志物[6-7]。本研究通過(guò)考察輸卵管壺腹部妊娠患者血清VEGF及β-HCG水平與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁深度的相關(guān)性，旨在為相關(guān)保守治療提供依據(jù)降低臨床持續(xù)性異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2016年4月在沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院接受腹腔鏡下患側(cè)輸卵管切除術(shù)治療的輸卵管壺腹部妊娠患者94例作為本研究對(duì)象。腹腔鏡下患側(cè)輸卵管切除術(shù)的手術(shù)指征包括：(1)相對(duì)大齡有子女且無(wú)生育要求；(2)患側(cè)輸卵管因妊娠發(fā)生破裂并出血，對(duì)側(cè)輸卵管正常；(3)經(jīng)保守性手術(shù)不能良好止血；(4)病灶切除后殘留輸卵管長(zhǎng)度不超過(guò)5 cm；(5)患者主動(dòng)要求手術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)自然受孕，單胎，且符合輸卵管妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)肝、腎功能正常且無(wú)其他嚴(yán)重合并癥；(3)術(shù)前未接受特殊治療；(4)本次手術(shù)前有接受血清VEGF與β-HCG水平檢測(cè)；(5)簽署有關(guān)于本研究的知情同意書(shū)，并獲得我院倫理委員會(huì)審批同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非輸卵管妊娠，或非輸卵管壺腹部妊娠的輸卵管妊娠患者；(2)合并有盆腔炎性疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢腫瘤等疾病或病史以及有接受過(guò)ART治療者；(3)合并有高血壓、糖尿病、心臟病、甲亢、風(fēng)濕性疾病以及其他重大疾病者；(4)近期有接受含激素相關(guān)藥物治療者。本次入選的94例患者年齡20～41 歲，平均(28.6±5.7) 歲；孕齡41～54 d，平均(47.9±4.1) d。

1.2 方 法

1.2.1 血清VEGF與β-HCG水平檢測(cè)：于手術(shù)當(dāng)日抽取空腹晨靜脈血5 mL，離心處理后分離上清液，取其中1 mL用于β-HCG測(cè)定，放置剩余樣本于-70 ℃冰箱內(nèi)冷藏用于后續(xù)VEGF測(cè)定。β-HCG測(cè)定采用雙抗體夾心光化學(xué)法，β-HCG試劑盒購(gòu)自德國(guó)DRG公司(靈敏度5 mIU/mL，批內(nèi)變異系數(shù)≤10%，批間變異系數(shù)<15%)。VEGF測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)，VEGF-ELISA試劑盒購(gòu)自上海吉泰依科賽生物科技有限公司。兩項(xiàng)檢測(cè)均嚴(yán)格按照操作手冊(cè)或試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.2 組織學(xué)標(biāo)本制備及鏡檢：留取切除的患側(cè)輸卵管并用10%福爾馬林固定，視著床部位或可疑著床部位橫行垂直連續(xù)切片，注意切取輸卵管全層。常規(guī)石蠟包埋切片，蘇木素-伊紅(HE)染色。光鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)及滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁深度，參照文獻(xiàn)[8]所提供的標(biāo)準(zhǔn)分為3級(jí)。Ⅰ級(jí)：滋養(yǎng)細(xì)胞僅浸潤(rùn)輸卵管黏膜層；Ⅱ級(jí)：滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管肌層；Ⅲ級(jí)：滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)整個(gè)輸卵管壁達(dá)漿膜層。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 組織學(xué)標(biāo)本鏡檢結(jié)果及血清VEGF和β-HCG水平檢測(cè)結(jié)果

鏡檢結(jié)果顯示，94例患者滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁深度包括Ⅰ級(jí)34例(圖1A)，Ⅱ級(jí)37例(圖1B)，Ⅲ級(jí)23例(圖1C)；各級(jí)患者兩兩比較年齡及孕齡均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；血清VEGF與β-HCG水平隨浸潤(rùn)級(jí)別升高均同步升高，各級(jí)兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見(jiàn)表1及圖2。

A：滋養(yǎng)細(xì)胞僅浸潤(rùn)輸卵管黏膜層(×100)；B：滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管肌層(×200)；C：滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)整個(gè)輸卵管壁達(dá)漿膜層(×200)圖1 滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁HE染色顯微鏡檢結(jié)果Fig 1 Microscopic examination of trophoblast cell invasion by HE stain

表1 滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁不同級(jí)別患者的年齡、孕齡及血清VEGF與β-HCG水平比較

1)與Ⅱ、Ⅲ級(jí)比較，P<0.05；2)與Ⅲ級(jí)比較，P<0.05

圖2 滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁不同級(jí)別患者的血清VEGF(A)與β-HCG(B)水平比較散點(diǎn)圖Fig 2 Comparison of serum VEGF(A) and β-HCG(B) levels in patients with different levels of trophoblastic invasion in fallopian tube

2.2 血清VEGF與β-HCG的ROC曲線分析結(jié)果

Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)浸潤(rùn)VEGF與β-HCG的ROC曲線見(jiàn)圖3A，Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)浸潤(rùn)VEGF與β-HCG的ROC曲線見(jiàn)圖3B，血清VEGF水平以309.4 pg/mL為臨界值，診斷Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)的靈敏度為100%，特異度為93.5%，以429.8 pg/mL為臨界值，診斷Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)的靈敏度為79.5%，特異度為84.3%；血清β-HCG水平以2497.5 mIU/mL為臨界值，診斷Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)的靈敏度為91.4%，特異度為81.8%，以13187.2 mIU/mL為臨界值，診斷Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)的靈敏度為72.3%，特異度為79.4%，各浸潤(rùn)級(jí)別VEGF與β-HCG的AUROC、臨界值、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值詳見(jiàn)表2。

圖3 各浸潤(rùn)級(jí)別VEGF與β-HCG的ROC曲線Fig 3 ROC curves of VEGF and β-HCG with different levels of invasion

表2 各浸潤(rùn)級(jí)別VEGF與β-HCG的AUROC、臨界值、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值

3 討 論

當(dāng)前臨床對(duì)輸卵管壺腹部妊娠的常規(guī)處理方法為對(duì)患側(cè)輸卵管進(jìn)行切除，這勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致患病婦女自然生育能力降低乃至喪失，故保留或修復(fù)輸卵管的保守性手術(shù)愈發(fā)受到年輕且渴望生育患者的關(guān)注。輸卵管發(fā)生滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)后，基于其上皮纖毛改變或炎癥反應(yīng)等多方面原因可致使管壁肌層結(jié)構(gòu)被重塑，輸卵管原有的形態(tài)與功能均可被影響甚至破壞。因此保守治療是否對(duì)輸卵管妊娠有效在很大程度上是由滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁的深度決定的，與此同時(shí)尋求到某些可于術(shù)前用于評(píng)估滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁深度的相關(guān)因子，對(duì)最終選用何種治療方法具重要臨床指導(dǎo)意義。

HCG是人體胎盤(pán)中的滋養(yǎng)層細(xì)胞在受精卵著床后分泌的一種糖蛋白激素，其包括有α、β兩個(gè)亞基，由于β亞基具有相對(duì)更顯著的特異性，故臨床常將其作為診斷輸卵管妊娠及治療后評(píng)估療效的重要參考指標(biāo)[9]。通常在受精后7～10 d即可在孕婦的血液及尿液中檢測(cè)到β-HCG，且其水平將隨孕齡延長(zhǎng)呈遞增趨勢(shì)，發(fā)育正常的絨毛可分泌大量β-HCG，可觀察到其血清滴度出現(xiàn)快速上升，一般在停經(jīng)10周達(dá)到峰值。然而EP患者由于發(fā)育正常的蛻膜組織比較欠缺，再加上血供相對(duì)有限致使絨毛未獲得充分發(fā)育，故其血清β-HCG水平較正常功能妊娠孕婦明顯偏低，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示為血清滴度上升速度變慢幅度減小[10]。但在血清β-HCG持續(xù)獲得增高后，滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖活力將同步增強(qiáng)，其對(duì)輸卵管壁的浸潤(rùn)能力提高，更容易侵入至肌層。肌層則可為滋養(yǎng)細(xì)胞提供充足的血供及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)使其增殖更加活躍，如此可促進(jìn)血清β-HCG水平進(jìn)一步增高，易形成惡性循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，Ⅰ級(jí)浸潤(rùn)患者其β-HCG水平處于相對(duì)較低水平，但隨著浸潤(rùn)等級(jí)的升高，β-HCG水平仍可升高至一個(gè)較高水平，推測(cè)即是上述原因所致。Klein等[11]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清β-HCG水平>2500 mIU/mL時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)肌層的可能性非常高，此時(shí)采用藥物治療失敗率較高。本研究經(jīng)ROC曲線分析Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)的臨界值為2497.5 mIU/mL，與Klein等的研究結(jié)果基本一致。相關(guān)報(bào)道所顯示的浸潤(rùn)漿膜層所對(duì)應(yīng)的β-HCG水平值存在較大差異，如張紅霞等[12]報(bào)道為(6999.33±2949.90)mIU/mL，李雪英等[13]報(bào)道為>8000 mIU/mL，而本研究Ⅲ級(jí)患者的平均水平為(14385.6±4079.5) mIU/mL，ROC曲線分析Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)的臨界值為13187.2 mIU/mL?；谡m內(nèi)妊娠和EP血清β-HCG本身通常就存在有較大交叉，故推測(cè)出現(xiàn)此種差異的原因可能與病例的選擇有關(guān)，當(dāng)然也不排除受測(cè)定方法的影響。盡管目前國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者已經(jīng)確認(rèn)血清β-HCG水平與滋養(yǎng)細(xì)胞侵入輸卵管壁的深度具有一致性[14-15]，但不僅上述研究存在的差異還需進(jìn)一步明確，而且本研究還觀察到，通過(guò)檢測(cè)血清β-HCG水平尤其對(duì)Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)預(yù)測(cè)的靈敏度、特異度也相對(duì)較低，故認(rèn)為僅參考這一指標(biāo)或不能完全避免誤診，最好應(yīng)與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用。

VEGF是一種由炎性巨噬細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞共同分泌的細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF不僅可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，同時(shí)還可促進(jìn)形成新生血管，在胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育、胎盤(pán)血管形成以及受精卵受精和著床等方面具有重要作用，組織中VEGF表達(dá)程度在一定程度上體現(xiàn)了組織的血管活性[16]。EP患者主要因輸卵管解剖結(jié)構(gòu)與子宮內(nèi)膜不同，不能形成完整的蛻膜，而胚泡發(fā)育也處于一種相對(duì)缺氧狀態(tài)，可使滋養(yǎng)細(xì)胞代償性合成VEGF受到直接刺激[17-18]。相關(guān)研究表明，缺氧能夠促進(jìn)VEGF的分泌及表達(dá)，EP患者由于缺乏子宮蛻膜支持，故易致使胎盤(pán)缺氧，VEGF表達(dá)水平升高[19]。Shifren等[20]通過(guò)研究被VEGF刺激的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其侵襲力明顯加強(qiáng)；Rabbain等[21]發(fā)現(xiàn)VEGF對(duì)子宮內(nèi)膜血管的增殖和通透性起著重要的調(diào)控作用；Butler等[22]認(rèn)為VEGF可能參與正常妊娠胎盤(pán)的形成及滋養(yǎng)葉細(xì)胞的侵入。本研究結(jié)果表明，血清VEGF水平隨滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁級(jí)別升高同步顯著升高，各級(jí)兩兩比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；以血清VEGF水平309.4 pg/mL為臨界值，診斷Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)的靈敏度高達(dá)100%，特異度為93.5%，以429.8 pg/mL為臨界值，診斷Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)的靈敏度為79.5%，特異度為84.3%，效果比較理想。Rausch等[23]的研究結(jié)論認(rèn)為，VEGF聯(lián)合其他血清指標(biāo)更能對(duì)EP做出精確診斷。

綜上所述，輸卵管壺腹部妊娠患者血清VEGF及β-HCG水平與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁深度均具正相關(guān)性，水平越高提示浸潤(rùn)深度越深，同時(shí)發(fā)生輸卵管破裂的風(fēng)險(xiǎn)也越大，可將該兩項(xiàng)指標(biāo)尤其是VEGF作為臨床治療輸卵管壺腹部妊娠患者方案選擇的重要血清學(xué)依據(jù)，從何合理開(kāi)展保守或手術(shù)治療，最大程度為患者保留生育功能。

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Correlation of serum VEGF and β-HCG levels with the depth of trophoblast cellsinvasion into the fallopian tube wall in patients with ampullary pregnancy

LI Yingying, LI Tong, LI Yan

(DepartmentofGynaecology,theCentralAffiliatedHospitalofShenyangMedicalCollege,Shenyang110024,China)

Objective To investigate the correlation of serum oVEGF and β-HCG levels with the depth of trophoblast cells invasion into the fallopian tube wall in patients with ampullary pregnancy. Methods Serum levels of VEGF and β-HCG were measured in 94 cases of ampullary pregnancy. Microscopic examination of surgical specimen was performed to determine the depth of trophoblast cells invasion in the fallopian tube wall. The critical values of I/II and II/ III levels were calculated by using ROC curves, and their sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value were calculated. Results Pathological examination of trophoblast cells invasion revealed 34 cases of grade I, 37 cases of grade II, and 23 cases of grade III. Serum VEGF and β-HCG levels were significantly increased in association with the degree of invasion; all levels were statistically significant (P<0.001). Using 309.4 pg/mL as the critical value for the serum level of VEGF, the sensitivity of diagnosis of grade I and II was 100%, the specificity was 93.5%; with 429.8 pg/mL as the critical value, the sensitivity of diagnosis of grade I and II was 79.5%, the specificity was 84.3%. Using 2497.5 mIU/mL as the critical value for the serum level of β-HCG, the sensitivity of diagnosis of grade I and II 91.4%, the specificity was 81.8%; with 13187.2 mIU/mL as the critical value, the sensitivity of diagnosis of grade I and II was 72.3%, the specificity was 79.4%. Conclusion The higher levels of serum VEGF and β-HCG in patients with ampullary pregnancy, the deeper trophoblast cells invasion in the uterine tube wall.

ampullary pregnancy; VEGF; β-HCG; trophoblast cells

李瑩瑩(1983-)，女，主治醫(yī)師。E-mail：11861357@qq.com

10.11724/jdmu.2017.03.09

R714.22

A

1671-7295(2017)03-0247-05

李瑩瑩，李彤，李巖.輸卵管壺腹部妊娠患者血清VEGF及β-HCG水平與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)輸卵管壁深度的相關(guān)性研究[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(3)：247-251，262.

2017-02-17;

2017-05-17)