劉耀波，馮 濤，李京玉，雷 霆

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 胸外二科, 遼寧 大連 116027 )

?

直徑≤3 cm肺磨玻璃結(jié)節(jié)的臨床相關(guān)研究進展

劉耀波，馮 濤，李京玉，雷 霆

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 胸外二科, 遼寧 大連 116027 )

近年來由于高分辨率計算機斷層掃描(high-resolution CT,HRCT)的發(fā)展和普及，肺部磨玻璃結(jié)節(jié)病灶(ground glass nodules, GGNs)檢出率日趨增高。而隨著不斷對磨玻璃結(jié)節(jié)的認識增加，處理方式也會有不同的變化。本文對直徑≤3 cm的GGNs影像、數(shù)量、病理進行分類，自然生長史，年齡、吸煙史、性別、腫瘤史、家族史、影像學特性等相關(guān)危險因素及處理策略多方面進行綜述，以了解其相關(guān)研究的進展狀況。

磨玻璃結(jié)節(jié)；影像學；危險因素；處理策略

近些年來，因高分辨率計算機斷層掃描(HRCT)的發(fā)展和普及，使得磨玻璃結(jié)節(jié)(GGNs)檢出率越來越高。GGNs是肺磨玻璃樣結(jié)節(jié)在影像學上的一種特征性表現(xiàn)，結(jié)節(jié)灶以云霧狀密度增高為表現(xiàn)，病灶內(nèi)支氣管、血管束影仍能清楚的辨別，但在縱隔窗上則不能顯示或只能夠顯示其實性部分的病灶[1]。雖然對于磨玻璃結(jié)節(jié)的認識逐漸加深，相關(guān)的研究也越來越多，但至今對于GGNs的診療尚沒有統(tǒng)一的標準。大部分關(guān)于肺局灶性病變分類的相關(guān)文獻均把直徑≤3 cm作為區(qū)分肺部結(jié)節(jié)和肺部腫塊的界限值[2]。本文將對于直徑≤3 cm GGNs的相關(guān)臨床研究進行綜述。

1 GGNs分類

磨玻璃結(jié)節(jié)的分類可以根據(jù)影像學中實性成分、數(shù)量多少及病理學基礎(chǔ)。在影像學中根據(jù)肺部結(jié)節(jié)實質(zhì)部分是否能被完全的遮蓋，它可以分為實性結(jié)節(jié)和亞實性結(jié)節(jié)(SSNs)。而亞實性結(jié)節(jié)可根據(jù)實性成份分為純磨玻璃樣結(jié)節(jié)(pGGNs)及部分實性結(jié)節(jié)[3]。部分實性結(jié)節(jié)同時也稱為混合型磨玻璃結(jié)節(jié)(mGGNs)[4]。依據(jù)磨玻璃結(jié)節(jié)的數(shù)量是否≥2個，則可分為多發(fā)性磨玻璃結(jié)節(jié)和孤立性磨玻璃結(jié)節(jié)。

而在臨床中，病理分類顯得尤為重要。它不僅可以作為決定手術(shù)的方法的依據(jù)，還為疾病的后續(xù)治療提供了一定的指導(dǎo)意義。GGNs作為影像學上的一種特征性表現(xiàn)，可以是炎癥疾病、纖維化、非典型腺瘤性增生，或者原位腺癌、腺癌等病變[5-8]。根據(jù)良惡性質(zhì)可分為良性、癌前病變、惡性。對于惡性GGNs，除個別報道證實部分GGNs為鱗癌，絕大部分為腺癌[9]。由國際肺癌研究協(xié)會、美國胸科學會以及歐洲呼吸學會(IASLC、ATS 、ERS)聯(lián)合提出有關(guān)肺腺癌新分類概念，依據(jù)病理類型將其分為：非典型腺瘤樣增生、原位腺癌和微浸潤腺癌、浸潤性腺癌[10]。新的分類為我們提供了臨床工作中的診斷標準，也使得不同類型腫瘤有了更細化的區(qū)分依據(jù)，從而使治療也更加有針對性。

2 自然生長史

許多的GGNs在隨訪過程中被手術(shù)切除，其自然生長史還未完全被知曉，如何對其進行處理也尚未建立統(tǒng)一標準[11]。而越來越多結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)以及更多臨床的研究還是讓我們對其有了更深一步的認識。磨玻璃結(jié)節(jié)是一種惰性結(jié)節(jié)，生長同實性結(jié)節(jié)相比較慢[12]。GGNs初期形態(tài)為pGGNs，后期可發(fā)展成為mGGNs[13]。這也揭示了磨玻璃結(jié)節(jié)進一步可能變?yōu)閻盒缘南鄳?yīng)進展規(guī)律。而與此相關(guān)的研究在國內(nèi)外也有大量報道。有研究選取了直徑≤3 cm的GGNs病例進行分析,其中直徑≤1 cm 69例，1.1～2.0 cm 34例，2.1～3.0 cm 5例。pGGNs 82例，實性成分1%～25%GGNs 19例，26%～50%GGNs 7例。隨訪平均時間4.2年，29例增大。平均增長7 mm(范圍2～23 mm)，所有29例增長的時間均在3年內(nèi)，≤1年13例，1.1～2.0年12例，2.1～3.0年4例[14]。Kakinuma 等[15]調(diào)查了7294名參與者，通過CT進行篩查,共檢測出439例直徑≤ 5 mm單發(fā)的pGGN，其中1例為新發(fā)的pGGN。調(diào)查結(jié)果示45例(10.3%)(包括新發(fā)的pGGN在內(nèi))病灶變大，4例(0.9%)發(fā)展成為腺癌。在4例腺癌中,進行隨訪并復(fù)查CT，出現(xiàn)了實性成分。病灶開始有實性成分出現(xiàn)的平均年限為3.6年。同時，他們建議對于直徑≤ 5 mm單發(fā)的pGGN應(yīng)于3.5年后復(fù)查CT，觀察是否有實性成分出現(xiàn)。Chang 等[16]評估了直徑平均為5.5 mm的122例pGGNs(范圍為3～20 mm)。其中有12例變大，比率為9.8%，在這12例中，有5例最大直徑在5 mm以下。這12例變大GGNs的中位體積倍增時間是769 d(2.1年)，其中的2例在隨訪中出現(xiàn)部分實性。最后有11例手術(shù)證實為原發(fā)性肺癌。而Kobayash等[14]評估了82例直徑<3 mm的pGGNs，其中21例pGGNs變大，比率為25.6%。這21例均在3年內(nèi)開始變大，其中13例出現(xiàn)了實性成分。這些研究的結(jié)果基本數(shù)據(jù)有所差異，不排除其它客觀因素的影響，但進一步證實了純磨玻璃結(jié)節(jié)發(fā)展到部分實性磨玻璃結(jié)節(jié)，再到部分研究中病理結(jié)果證實為惡性腫瘤的自然生長規(guī)律。

日本發(fā)表了一篇關(guān)于肺亞實性結(jié)節(jié)自然生長史的多中心臨床前瞻性研究，納入795名患者，共1229個肺亞實性結(jié)節(jié)，這些結(jié)節(jié)被分為3類：1046枚純磨玻璃結(jié)節(jié), 81枚異質(zhì)性磨玻璃結(jié)節(jié)(HGGNs)(影像學表現(xiàn)特征：實性成分只在肺窗顯示而縱膈窗不顯示)、102枚部分實性結(jié)節(jié)。這些SSNs的直徑均≤3 cm,在縱膈窗上顯示的實性成分≤5 mm，平均隨訪時間為(4.3±2.5)年；1046枚純磨玻璃結(jié)節(jié)中1.2%發(fā)展為異質(zhì)性磨玻璃結(jié)節(jié)，而5.4%發(fā)展成為混合型磨玻璃結(jié)節(jié)；81枚異質(zhì)性磨玻璃結(jié)節(jié)中16枚(19.8%)發(fā)展成為混合型磨玻璃結(jié)節(jié)。最終統(tǒng)計，有977枚pGGNs、78枚HGGNs、174枚mGGNs。pGGNs發(fā)展成為mGGNs平均時間為(3.8±2.0)年，HGGNs發(fā)展為mGGNs的平均時間為(2.1±2.3)年[17]。該研究中浸潤性腺癌只出現(xiàn)在mGGNs 中。而另外一篇關(guān)于GGNs的相關(guān)研究結(jié)論認為浸潤性腺癌在CT上可以為實性結(jié)節(jié)，也可以表現(xiàn)為pGGNs或mGGNs[18]。這需要更進一步的研究與證實?？傊?，了解磨玻璃結(jié)節(jié)的自然生長史對臨床的診療有一定指導(dǎo)意義，結(jié)節(jié)發(fā)展的各個階段對不同治療方法的選擇也有參考的價值。

3 相關(guān)危險因素

有研究認為肺癌的高風險因素主要包括高齡(>60歲)，每天吸煙>20支，吸煙史>30年或戒煙<10年，有惡性病史等，而年齡是其獨立危險因素[19]。陳康等[20]對于≤3 cm的單發(fā)的肺結(jié)節(jié)進行相關(guān)危險因素分析，通過單因素分析結(jié)果顯示，患者的年齡、吸煙量對腫瘤性質(zhì)的鑒定在統(tǒng)計學上有顯著性意義；而民族、性別、既往吸煙史、腫瘤史、家族史、臨床癥狀無統(tǒng)計學意義。多因素分析結(jié)果示患者年齡、病灶大小是其獨立危險因素。

Kim等[11]則對既往行肺切除術(shù)患者GGNs調(diào)查研究。調(diào)查選取了肺術(shù)后行CT檢查有GGNs的患者92例，共有GGNs 139個，分析了GGNs大小、實性成分、多發(fā)性、吸煙和惡性腫瘤病史對于GGNs的增長的影響。平均隨訪時間為44.4個月，該研究認為在這些因素中GGNs的增長只與實性成分有關(guān)(P<0.01)。Lee等[21]對于亞實性結(jié)節(jié)(實性成分≤5 mm)進行了相關(guān)研究，研究共納入213名患者，共213枚SSNs，研究認為對于亞實性結(jié)節(jié)，肺癌史、部分實性、結(jié)節(jié)直徑大小是結(jié)節(jié)變大的重要影響因素，而病灶直徑大小是pGGNs的獨立危險因素；對于mGGNs，肺癌史是結(jié)節(jié)變大的重要因素。而相對于pGGNs>或=10 mm、mGGNs>或=8 mm的結(jié)節(jié)病灶更易變大。有相關(guān)研究認為，通過多因素分析年齡≥65歲、初始直徑>10 mm、磨玻璃影(GGO)含有實性成分為主要危險因素[22]。而Cho等[23]對GGNs相關(guān)研究中多因素分析結(jié)果示年齡≥65歲，初始大小≥8 mm，實性成分、支氣管空氣征是GGNs增長的獨立風險因素。

Fan等[24]在研究肺癌相關(guān)因素中,針對GGNs影像學特征得出分葉征、毛刺征、邊緣模糊、邊界不整、充氣征、胸膜凹陷征、血管集束征等在惡性GGNs中所占比例要大于良性。分葉征、邊緣形態(tài)及胸膜凹陷是惡性GGNs的獨立危險因素，其中邊界清楚但邊緣不規(guī)整是惡性可能的最重要危險因素。

4 GGNs與PET/CT檢查

正電子發(fā)射斷層顯像(PET/CT)則可以通過對病灶FDG攝取量和代謝判斷良惡性提供重要的參考。

Higashi等[25]對于<3 cm肺腺癌中研究中認為具有實性成分和PET/CT提示代謝增高是不良預(yù)后的相關(guān)因素。有研究顯示PET/CT對于磨玻璃影≤50%、含實性成分≥10 mm、直徑大的腫瘤標準化攝取最大值(SUVmax)越高，其惡性程度也越高[26]。Fleischner學會則建議8～10 mm的部分實性GGNs可進行PET/CT檢查，從而更準確評估預(yù)后[27]。但由于以GGNs為表現(xiàn)的惡性組織密度比較低，同純實性的惡性病灶相比SUVmax更低，其與正常的肺組織之間無明顯SUV 值差異。Hu等[28]認為PET/CT檢查中，支氣管肺泡癌(BAC)相對于其它類型肺癌FDG 攝取量顯著降低，假陰性率可達60%。同時PET/CT檢查費用相對比較昂貴，對于一般家庭來說經(jīng)濟負擔比較大。因此運用PET/CT檢查GGNs有一定的局限性。

5 處理策略

對于懷疑為惡性的GGNs需要行手術(shù)切除，但是最后有20%～25%切除后證明是良性的[29]。如何更好的對不同類型的GGNs進行處置，隨訪觀察還是行手術(shù)治療的判斷，還具有一定困難。

2016年8月，由NCCN(National Comprehensive Cancer Network)發(fā)表了2017年第1版肺癌篩查指南。并作一相關(guān)治療流程圖，見圖1～2。

圖2 隨訪或每年低劑量CT(LDCT)檢查[30]Fig 2 Follow-up or annual low dose CT (LDCT) [30]

患者行低劑量CT隨訪或每年低劑量CT檢查時，懷疑感染或炎癥病灶時，則在1～3個月內(nèi)進行復(fù)查，若變小，3～6個月內(nèi)再次復(fù)查以明確消失或穩(wěn)定不變。而對于多發(fā)pGGNs、mGGNs，則依據(jù)最大結(jié)節(jié)的測量結(jié)果進行處理[30]。NCCN指南為不同階段磨玻璃結(jié)節(jié)的臨床治療提供了更加詳細的科學、規(guī)范流程，具有很大的指導(dǎo)意義。

Travis等[10]認為對于pGGNs病理結(jié)果為附壁樣生長的原位腺癌和以附壁生長為主但≤5 mm的微浸潤腺癌，行根治手術(shù)切除后有100%或接近于100%的5年生存率。對于此類的患者如進行早期的手術(shù)治療，患者便可以從中得到極大的收益。而近些年一些精準治療開始用于臨床，同過CT檢查觀察其變化聯(lián)合更深入的分子學變化更有助于找到一個合理處理方式[31]。在越來越多基因靶向治療中，EGFR、ALK、p53、HER2、KRAS及ROS1等基因在肺腺癌研究比較多，但在磨玻璃結(jié)節(jié)中EGFR及ALK的相關(guān)研究相對常見[32]。有相關(guān)文獻指出以磨玻璃結(jié)節(jié)為主的肺腺癌經(jīng)常有表皮因子受體(EGFR)突變，實性成分的增加與P53的改變有關(guān)[33]。靶向治療在基因?qū)用孀钄嗉膊〉陌l(fā)展機制，從根本上解決疾病的問題，顯示了一定的優(yōu)勢，同時也減少了手術(shù)的痛苦。但這種治療尚未成熟，有潛在的未知風險，且目前的靶向治療費用較昂貴。這有待于進一步研究和認識。

6 存在的問題及展望

GGNs的檢出越來越多，根據(jù)指南指導(dǎo)意見同時結(jié)合我國情況，綜合考慮患者的危險因素、影像學特點、GGNs生長變化情況、雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)等選擇合理的處理方式。對于手術(shù)的患者，胸腔鏡逐漸普及應(yīng)用在一定程度上減少了患者的創(chuàng)傷，使得越來越多的患者易于接受切除術(shù)。而部分實性的GGNs可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，根據(jù)術(shù)中快速冰凍檢查選擇最優(yōu)化手術(shù)方案，使患者獲得良好的收益。但在實際臨床工作中，如何準確的判斷其良惡性、把握處理時機都還沒有完全統(tǒng)一的標準。靶向治療的新領(lǐng)域開拓，其更加精準的治療與潛在風險，都還需要進一步的探索。

[1] Suzuki K, Koike T, Asakawa T, et al. A prospective radiologicalstudy of thin-section computed tomography to predict pathologicalnoninvasiveness in peripheral clinical IA lung cancer (Japan Clinical Oncology Group 0201) [J]. Thorac Oncol, 2011, 6(4):751-756.

[2] 高豐,葛虓俊,滑炎卿.肺磨玻璃結(jié)節(jié)的CT分類及鑒別診斷研究 [J]. 國際醫(yī)學放射學雜志,2012,35(1):47-49,58.

[3] Henschke CI,Yankelevitz DF,Miacheva R,et al.CT screening for lung cancer：frequency and significance of part-solid and nonsolid nodules [J].AJR,2002,178(5):1053-1057.

[4] Godoy MC, Naidich DP. Overview and strategic management of subsolid pulmonary nodules [J]. Thorac Imaging, 2012, 27(4): 240-248.

[5] Nakata M, Saeki H, Takata I, et al. Focal ground-glass opacity detected by low-dose helical CT [J]. Chest,2002,121(5):1464-1467.

[6] Kodama K, Higashiyama M, Yokouchi H, et al. Natural history of pure ground-glass opacity after long-term follow-up of more than 2 years [J]. Ann Thorac Surg,2002,73(2):386-392.

[7] Kim TJ, Goo JM, Lee KW, et al. Clinical, pathological and thin-section CT features of persistent multiple ground-glass opacity nodules: comparison with solitary ground-glass opacity nodule [J]. Lung Cancer,2009,64(2):171-178.

[8] Nakajima R, Yokose T, Kakinuma R, et al. Localized pure ground-glass opacity on highresolution CT: histologic characteristics [J]. J Comput Assist Tomogr,2002,26(3):323-329.

[9] Sakaizawa T, Yoshizawa A, Nishimura H, et al. A case of pulmonary squamous cell carcinoma revealed ground glass opacity on computed tomography [J]. Thorac Oncol, 2015, 10(8): 1229-1230.

[10] Travis WD,Brambilla E,Noguchi M,et al. International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society: international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma: executive summary [J].Proc Am Thorac Soc,2011,8(5):381-385.

[11] Kim HS, Lee HJ, Jeon JH, et al. Natural History of Ground-Glass Nodules Detected on the Chest Computed Tomography Scan After Major Lung Resection [J] . Ann Thorac Surg,2013,96(6):1952-1957.

[12] Ost DE, Gould MK. Decision making in patients with pulmonary nodules [J].Am J Respir Crit Care Med, 2012, 185(4): 363-372.

[13] 王群,蔣偉,奚俊杰.肺部多發(fā)磨玻璃影的外科治療 [J].中國肺癌雜志,2016,19(6):355-358.

[14] Kobayashi Y, Fukui T, Ito S, et al. How long should small lung lesions of ground-glass opacity be followed? [J].Thorac Oncol,2013,8(3):309-314.

[15] Kakinuma R, Muramatsu Y, Kusumoto M, et al. Solitary Pure Ground-Glass Nodules 5 mm or Smaller: Frequency of Growth [J]. Radiology,2015,276(3):873-882.

[16] Chang B, Hwang JH, Choi YH, et al. Natural history of pure ground-glass opacity lung nodules detected by low-dose CT scan [J]. Chest, 2013,143(1):172-178.

[17] Kakinuma R, Noguchi M, Ashizawa K, et al. Natural history of pulmonary subsolid nodules: a prospective multicenter study [J]. Thorac Oncol, 2016, 11(7):1012-1028.

[18] Godoy MC, Sabloff B, Naidich DP. Subsolid pulmonary nodules: imaging evaluation and strategic management [J]. Curr Opin Pulm Med, 2012,18(4):304-312.

[19] 王濤,陳?？?肺部≤1.0cm亞厘米結(jié)節(jié)的臨床診療策略 [J].中華胸心血管外科雜志, 2012,28(7):387-389.

[20] 陳康,努爾蘭·阿汗,馬金山.孤立性肺結(jié)節(jié)的危險因素分析[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2014,8(4): 2602-2607.

[21] Lee JH, Park CM, Lee SM,et a1. Persistent pulmonary subsolid nodules with solid portions of 5 mm or smaller: Their natural course and predictors of interval growth [J]. Eur Radiol,2016,26(6):1529-1537.

[22] Lee SW, Leem CS, Kim TJ, et al. The long- term course of ground-glass opacities detected on thin-section computed tomography [J]. Respir Med, 2013,107(6):904-910.

[23] Cho J, Kim ES, Kim SJ,et al. Long-term Follow-up of Small Pulmonary Ground-Glass Nodules Stable for 3 Years: Implications of the Proper Follow-up Period and Risk Factors for Subsequent Growth [J]. Thorac Oncol,2016,11(9):1453-1459.

[24] Fan L, Liu SY, Li QC, et al. Multidetector CT features of pulmonary focal ground-glass opacity: differences between benign and malignant [J]. Br J Radiol,2012, 85(1015): 897-904.

[25] Higashi K, Sakuma T, Ito K, et al. Combined evaluation of preoperative FDG uptake on PET, ground-glass opacity area on CT, and serum CEA level: identification of both low and high risk of recurrence in patients with resected T1 lung adenocarcinoma [J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2009, 36(3): 373-381.

[26] Pala K, Serwotka A, Jeleń F, et al. Tumor -specific hyperthermia with aptamer -tagged superparamagnetic nanoparticles [J]. Int J Nanomedicine, 2014,9:67-76.

[27] Naidich DP, Bankier AA, Macmahon H, et al. Recommendations for the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT: a statement from the Fleischner Society [J]. Radiology, 2013, 266(1): 304-317.

[28] Hu R,Ma S,Li H,et al.Effect of magnetic fluid hyperthermia on lung cancer nodules in a murine model [J].Oncol Lett,2011,2(6):1161-1164.

[29] Godoy MCB, Naidich DP. Subsolid pulmonary nodules and the spectrum of peripheral adenocarcinomas of the lung: recommended interim guidelines for assessment and management [J].Radiology,2009,253(3):606-622.

[30] Wood DE. National Comprehensive Cancer Network(NCCN) Clinical Practice Guidelines for Lung Cancer Screening[J]. Thorac Surg Clin, 2015,25(2):185-197.

[31] Aoki T.Growth of pure ground-glass lung nodule detected at computed tomography [J]. J Thorac Dis,2015,7(9):E326-E328.

[32] 李鐳,劉丹,朱盈盈,等.肺磨玻璃結(jié)節(jié)臨床研究進展 [J].中國肺癌雜志,2016,19(2):102-107.

[33] Aoki T, Hanamiya M, Uramoto H, et al. Adenocarcinomas with predominant ground-glass opacity: correlation of morphology and molecular biomarkers [J]. Radiology, 2012,264(2):590-596.

Clinical progress of pulmonary ground glass nodules of 3 cm or less in diameter

LIU Yaobo, FENG Tao, LI Jingyu, LEI Ting

(DepartmentofThoracicSurgery，theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116027，China)

In recent years，due to the high-resolution computed tomography (HRCT) development and extensive application, the relevance ratio of ground glass nodules (GGNs) is rising. With the further understanding of the grinding glass nodules, the treatment will be different. We reviewed GGNs (≤3 cm) imaging and pathological classification, natural history, related risk factors (such as age，smoking history, gender, tumor history, family history), and the treatment strategy by analyzing the related literature at home and abroad.

ground glass nodules；imaging；risk factors; treatment strategies

劉耀波(1990-)，男，碩士研究生。E-mail：18842822069@163.com

雷 霆，主任醫(yī)師。E-mail：1292322786@qq.com

10.11724/jdmu.2017.03.20

R655.3

A

1671-7295(2017)03-0300-05

劉耀波，馮濤，李京玉，等.直徑≤3 cm肺磨玻璃結(jié)節(jié)的臨床相關(guān)研究進展[J].大連醫(yī)科大學學報，2017,39(3)：300-304.

2016-12-12；

2017-05-10)