金葉　秦麗娟

腫瘤壞死因子是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，具有免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)以及修復(fù)細(xì)胞等生物學(xué)意義的細(xì)胞因子[1]。Carswell等研究發(fā)現(xiàn)，接種卡介苗后的小鼠，其血清中含有一種高活性的細(xì)胞因子，這種因子可引起腫瘤細(xì)胞出血壞死，后來(lái)將其命名為腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子一方面具有調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，使某些腫瘤細(xì)胞壞死的作用；另一方面又可介導(dǎo)炎癥過(guò)程、組織損傷、休克等病理生理反應(yīng)。LPS是誘導(dǎo)腫瘤壞死因子產(chǎn)生的較強(qiáng)刺激劑，此外，T細(xì)胞和NK細(xì)胞在某些刺激因子的作用下也可分泌腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子包括TNF-α和TNF-β兩種。其中，TNF-β由活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素；TNF-α由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，又稱惡液素，二者有相似的活性。

1 TNF-α的分類和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

TNF-α分為17kDa的可溶性TNF-α（sTNF-α）和26kDa膜結(jié)合的TNF-α（tmTNF-α）[2-3]。tmTNF-α的一級(jí)結(jié)構(gòu)有233個(gè)氨基酸殘基，在金屬蛋白酶TACE的作用下，tmTNF-α的胞外段1-157位可被水解，脫落為sTNF-α[4]。

2 TNF-α表達(dá)

巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞是TNF-α的主要生產(chǎn)者，其它細(xì)胞也可產(chǎn)生TNF-α，例如B細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞等[5-7]。

3 TNF-α受體

TNF-α的生物學(xué)作用通過(guò)兩種不同的細(xì)胞表面受體傳遞信號(hào)，這兩種受體分別命名為TNFR1和TNFR2，分子量分別為55kD和75kD，各含有455和461個(gè)氨基酸。人類TNFR1和TNFR2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域有28%的同源性，但兩者胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的一級(jí)氨基酸序列不同。TNFR1是大多數(shù)細(xì)胞TNF-α作用的關(guān)鍵受體，而TNFR2僅在淋巴系統(tǒng)的細(xì)胞中起主要作用以及通過(guò)增強(qiáng)或協(xié)同TNFR1起輔助作用[8-10]。

4 TNF-α的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

4.1 通過(guò)TNFR1介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

4.1.1 配體誘導(dǎo)的TNFR1復(fù)合物形成

復(fù)合物的激活通過(guò)兩種基本方式來(lái)完成，一方面可以通過(guò)刺激細(xì)胞存活和促炎癥基因的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)，另一方面則通過(guò)凋亡和細(xì)胞死亡而實(shí)現(xiàn)。

4.1.2 信號(hào)復(fù)合物I-TRADD-RIP1-TRAF2的形成

當(dāng)TNF-α結(jié)合受體并將SODD從DD中解離時(shí)，這些結(jié)構(gòu)域通過(guò)與TNFR1型相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白的C末端DD相互作用而形成。

4.2 通過(guò)TNFR2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

由TNFR2刺激引發(fā)的信號(hào)通路比TNFR1的研究少。研究提示，TNFR1的激活可以導(dǎo)致炎癥或凋亡反應(yīng)，而TNFR2則支持細(xì)胞的激活、遷移和增殖[5]。

5 TNF-α和炎癥相關(guān)的癌發(fā)生

越來(lái)越多的研究表明，失調(diào)的炎癥反應(yīng)在許多慢性疾病包括癌癥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[11]。據(jù)目前的統(tǒng)計(jì)資料顯示，約25%的癌癥與慢性炎癥相關(guān)[12]。通常情況下，局部施加高劑量的TNF-α具有強(qiáng)大的腫瘤壞死作用，而低劑量TNF-α則是參與腫瘤發(fā)生的內(nèi)源性啟動(dòng)子，包括細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增殖、生長(zhǎng)、侵入、血管生成和轉(zhuǎn)移[13-16]。

6 TNF-α對(duì)癌癥的作用

6.1 抗癌作用

TNF-α是迄今為止抗癌活性最強(qiáng)的細(xì)胞因子，TNF-α的抗腫瘤機(jī)制是多方面的，目前發(fā)現(xiàn)的主要有誘導(dǎo)凋亡、影響腫瘤血管系統(tǒng)和增強(qiáng)宿主免疫力三個(gè)方面。

6.2 促癌作用

TNF-α在某些方面又發(fā)揮著促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。如在卵巢癌細(xì)胞中，TNF-α上調(diào)炎性細(xì)胞因子及趨化因子網(wǎng)絡(luò)，作用于卵巢癌微環(huán)境，影響腫瘤血管發(fā)展、癌細(xì)胞遷移等，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展及惡化。

7 總結(jié)

TNF-α的生理學(xué)和病理生理學(xué)作用非常復(fù)雜。作為最重要的促炎細(xì)胞因子，TNF-α參與血管舒張和水腫形成、促進(jìn)炎癥部位的氧化應(yīng)激，間接誘發(fā)發(fā)熱。而TNF-α抗體在治療一些自身免疫性疾病中發(fā)揮了非常重要的作用。在我們的后續(xù)研究中，需要進(jìn)一步了解TNF-α調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和腫瘤發(fā)生的機(jī)制及其抗腫瘤功能。

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[責(zé)任編輯：朱麗娜]