樊立輝+傅廷亮+韓新令

[摘要]腸黏膜屏障是腸道中使腸內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素不進(jìn)入機(jī)體的一層重要生物學(xué)屏障，為機(jī)體自身保護(hù)機(jī)制重要組成之一。腸黏膜屏障主要由機(jī)械屏障、生物屏障和免疫屏障組成，各部分又有不同的分子生物學(xué)組成、不同信號(hào)通路以及不同的作用，且各屏障間相互協(xié)調(diào)、相互作用，共同組成一個(gè)完整的腸屏障系統(tǒng)，共同保護(hù)機(jī)體免于受外部病原微生物的侵害。在不同原因的病理性因素影響下?？梢鹉c道缺血，而腸缺血再灌注損傷后腸屏障受損是此過(guò)程中常見(jiàn)的損害之一。缺血再灌注損傷中腸屏障功能的損害機(jī)制包括多種因素，其中主要對(duì)腸屏障的三個(gè)重要組成結(jié)構(gòu)引起損害，本文對(duì)缺血再灌注損傷對(duì)腸屏障功能的影響的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]腸屏障；缺血再灌注損傷；多器官功能障礙綜合征

[中圖分類(lèi)號(hào)] R574 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）05（c）-0015-04

[Abstract]The intestinal mucosal barrier is a important biological barrie which protect the body from intestinal bacteria and endotoxin， and it is an important part of the body′s prote-ctive system.It consists of three parts：mechanical barrier and intestinal mucosa barrier of biological barriers and immune barrier，and every barrier has different structure，different molecular regulation mechanism and biological function.At the same time，this three parts unifies in together through their signaling pathways organically and defense foreign antigen material for the body.In clinic，pathological batter in different reasons often cause intestinal ischemia，and intestinal ischemia-reperfusion injury after intestinal barrier damage is the common pathological changes.Intestinal barrier function change has multiple factors in ischemia-reperfusion，ischemia and reperfusion in intestinal will damage the three parts.This paper will write a review about the influence of ischemia-reperfusion injury on function of intestinal barrier.

[Key words]Intestinal barrier；Ischemia-reperfusion injury；Multiple organ dysfunction syndrome

腸道作為人體的重要器官，其對(duì)食物的消化、吸收及機(jī)體所需能量的保障起著重要作用，同時(shí)還有重要的屏障功能[1]。腸屏障是指腸道通過(guò)相關(guān)保護(hù)機(jī)制阻止腸道內(nèi)有害物質(zhì)侵入血液系統(tǒng)，并通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)去體內(nèi)遠(yuǎn)處組織器官的結(jié)構(gòu)和功能。據(jù)研究表明腸缺血再灌注損傷在全身性的細(xì)菌感染、多器官功能障礙、休克等嚴(yán)重疾病及其進(jìn)展過(guò)程中起著重要作用[2]。而這些病理過(guò)程的初步啟動(dòng)機(jī)制主要是由于腸屏障功能受損，導(dǎo)致腸道內(nèi)大量細(xì)菌及內(nèi)毒素侵入體內(nèi)引起的機(jī)體應(yīng)激和各種破壞性損傷，形成惡性循環(huán)，危及生命。腸屏障主要由機(jī)械屏障、生物屏障和免疫屏障構(gòu)成：腸道機(jī)械屏障主要是由腸黏膜上皮細(xì)胞間緊密連接組成的，其在腸屏障組成中占據(jù)核心地位[3]；生物屏障主要是由腸道內(nèi)寄生菌及其相關(guān)分泌物組成的動(dòng)態(tài)平衡微環(huán)境[4]；免疫屏障主要是由黏膜內(nèi)相關(guān)淋巴結(jié)及腸內(nèi)免疫細(xì)胞所分泌的抗體（S-IgA）發(fā)揮作用構(gòu)成的[5]。

腸缺血再灌注損傷（IIRI）為多種疾病共同的病理生理過(guò)程，其不僅造成腸黏膜屏障受損，腸道細(xì)菌易位、炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放，還會(huì)造成遠(yuǎn)隔器官的損傷，甚至最終可引起全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征（MODS），并威脅生命[6]，因此，掌握腸缺血再灌注對(duì)腸屏障的作用及其機(jī)制，對(duì)于在腸缺血再灌注損傷中早期保護(hù)腸屏障正常功能有重要作用。

1腸屏障的組成

1.1腸道機(jī)械屏障

腸道機(jī)械屏障主要是由腸黏膜上皮細(xì)胞、腸黏膜表層的黏液層、緊密連接和黏膜下固有層組成[7]。腸絨毛主要由吸收細(xì)胞和杯形細(xì)胞組成，杯形細(xì)胞的分泌物可對(duì)腸黏膜起著重要的機(jī)械和化學(xué)保護(hù)作用。由于吸收細(xì)胞的緊密排列這一特性，為腸黏膜的機(jī)械屏障提供了重要的生物學(xué)基礎(chǔ)，這一緊密結(jié)構(gòu)為阻止腸內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素侵入機(jī)體提供了重要防護(hù)。由此組成的保護(hù)結(jié)構(gòu)能抵御腸內(nèi)病原體或有害物質(zhì)進(jìn)一步侵入深部組織，保護(hù)腸道上皮對(duì)各物質(zhì)的選擇通透性功能的正常發(fā)揮[8]。此外腸道上皮內(nèi)還有內(nèi)分泌細(xì)胞和帕內(nèi)特細(xì)胞，這兩種細(xì)胞對(duì)腸黏膜屏障功能起著強(qiáng)化作用。同時(shí)作為腸道上皮細(xì)胞中一種少數(shù)存在的小結(jié)相關(guān)上皮細(xì)胞，其在快速攝入抗原和有害微生物，并將相關(guān)信息呈遞給腸黏膜內(nèi)相關(guān)免疫細(xì)胞，最終啟動(dòng)腸道免疫更能。腸黏膜主要由單層柱狀上皮細(xì)胞組成，相鄰的單層柱狀上皮細(xì)胞之間可以通過(guò)緊密連接復(fù)合體而連接成一個(gè)有機(jī)的整體，從而加強(qiáng)了上皮細(xì)胞間的緊密程度。其中緊密連接主要由緊密連接蛋白、縫隙連接蛋白以及細(xì)胞橋粒[9]組成。緊密連接蛋白可防止腸腔內(nèi)物質(zhì)自由穿過(guò)細(xì)胞間間隙及上皮細(xì)胞層進(jìn)入機(jī)體，導(dǎo)致機(jī)體的相關(guān)炎癥反應(yīng)。腸黏膜下方的結(jié)締組織層和固有層也對(duì)腸黏膜屏障起到支持作用，其內(nèi)的成纖維細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等共同形成腸道機(jī)械屏障[10-11]。

1.2生物屏障

機(jī)體腸道內(nèi)生存著著大量的細(xì)菌，腸道組織細(xì)胞正常生命活動(dòng)下常駐菌群相互依賴(lài)、相互作用形成一個(gè)生物穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，該微生物穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)構(gòu)成腸道生物屏障，即生物屏障。腸道的正常生物活動(dòng)中，許多的厭氧菌生存與腸黏膜表面，并且這些厭氧菌群可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸， 并激活相關(guān)信號(hào)通路啟動(dòng)腸道免疫系統(tǒng)來(lái)抵御致病因子的侵害，使得腸道內(nèi)激活的免疫系統(tǒng)與腸內(nèi)治病因子形成動(dòng)態(tài)平衡，保持腸道的正常吸收、消化和分泌功能[12]。但是當(dāng)腸缺血再灌注損傷時(shí)，因?yàn)槟c道內(nèi)部分致病菌大量繁殖或凋亡，并且在腸道細(xì)菌產(chǎn)生的大量致病因子侵襲作用下，腸道內(nèi)微生物系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，導(dǎo)致腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素進(jìn)入機(jī)體，如果在此進(jìn)展過(guò)程中得不到有效的干預(yù)，將會(huì)進(jìn)一步引起全身炎癥應(yīng)激，導(dǎo)致全身多器官受損[13]。

1.3免疫屏障

腸道為體內(nèi)接觸外源性抗原最多的器官之一，是人體最大的“儲(chǔ)菌庫(kù)”和“內(nèi)毒素庫(kù)”。腸腔對(duì)食物、藥物的選擇性攝入，而對(duì)腸腔內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素的有效阻止不僅由于腸黏膜機(jī)械屏障，還有賴(lài)于腸道的免疫屏障（即腸道內(nèi)相關(guān)淋巴樣組織）[14]。據(jù)研究表明，腸道是機(jī)體內(nèi)最大的免疫器官，腸免疫屏障主要是由誘導(dǎo)部位的免疫細(xì)胞接觸、分析抗原，并將抗原信息進(jìn)一步呈遞給產(chǎn)生具體效應(yīng)的免疫細(xì)胞，并對(duì)侵入機(jī)體的有害抗原產(chǎn)生殺滅作用，構(gòu)成腸道的免疫系統(tǒng) [15]，其中各免疫細(xì)胞產(chǎn)生的IgA介導(dǎo)的體液免疫可對(duì)腸黏膜屏障起到保護(hù)作用。當(dāng)細(xì)菌穿透腸黏膜上皮細(xì)胞時(shí)，sIgA會(huì)與細(xì)菌的特異性抗原相結(jié)合，形成抗原抗體復(fù)合體并刺激腸道細(xì)胞使得黏液分泌量增加，最終起到加強(qiáng)腸屏障的功能[16]。

2缺血再灌注對(duì)腸屏障的影響

2.1缺血再灌注對(duì)機(jī)械屏障的損害

當(dāng)腸道因各種病理因素而導(dǎo)致缺血時(shí)，腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體的功能遭到破壞，引起細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化反應(yīng)受到嚴(yán)重影響，細(xì)胞的有氧代謝發(fā)生障礙，引起ATP產(chǎn)生大量減少，導(dǎo)致上皮細(xì)胞膜上能量依賴(lài)性鈉-鉀泵功能紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)水、鈉潴留，從而造成細(xì)胞水腫甚至壞死。同時(shí)因腸缺血再灌注時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[17]，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子耗竭，同時(shí)能量依賴(lài)性鈣泵功能受損，使得鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)受到嚴(yán)重影響，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子超載。因鈣離子大量進(jìn)入線粒體，使得線粒體細(xì)胞色素氧化酶功能失調(diào)和錳-超氧化物岐化酶（SOD）活性下降，促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生[18]。細(xì)胞內(nèi)ROS的明顯增高又對(duì)細(xì)胞內(nèi)各未關(guān)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生嚴(yán)重破壞作用，最終引起細(xì)胞的凋亡增加。細(xì)胞內(nèi)氧自由基的過(guò)渡生成與鈣超載兩者相互促進(jìn)，引起細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)性破壞反應(yīng)，最終將導(dǎo)致腸黏膜上皮細(xì)胞的凋亡增加，引起腸黏膜通透性的增加，使得腸腔內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素大量進(jìn)入體內(nèi)[19]。

當(dāng)組織器官的血流得以恢復(fù)時(shí)，腸黏膜缺血再通時(shí)會(huì)加重組織細(xì)胞的損傷?，F(xiàn)在認(rèn)為腸缺血再灌注損傷主要有3種機(jī)制：①缺血再灌注時(shí)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子表達(dá)上調(diào)，中性粒細(xì)胞將會(huì)于局部異常聚集并被激活，在炎癥因子的趨勢(shì)下找到并吞噬細(xì)菌[20]。活化后的中性粒細(xì)胞在吞噬有害抗原時(shí)需要大量的氧，并在此過(guò)程中激活細(xì)胞膜上的NADPH氧化酶和NADH氧化酶，并生成大量的NADP、NAD和活性氧自由基，活性氧自由基通過(guò)自發(fā)性歧化作用生成過(guò)氧化氫，而H2O2在體內(nèi)經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)最終產(chǎn)生OH-。炎性介質(zhì)可以和這些被釋放的活性氧自由基相互作用，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和核酸的損傷，使得腸黏膜上皮細(xì)胞無(wú)法修復(fù)，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙甚至死亡，破壞腸屏障正常結(jié)構(gòu)和功能，甚至破壞全身免疫防御功能[21]。②缺血再灌注還會(huì)激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，引起一氧化氮生成增多，細(xì)胞內(nèi)支架被高濃度的一氧化氮所破壞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡及細(xì)胞間緊密連接破壞。③腸道再灌注后，大量活性氧代謝產(chǎn)物（ROS）聚集在原缺血組織器官處。細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等被ROS損害，由于細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行生命活動(dòng)的大分子物質(zhì)被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞的正常生命活動(dòng)受?chē)?yán)重影響，可最終引起細(xì)胞死亡[22]。

2.2缺血再灌注對(duì)生物屏障的損害

大量細(xì)菌生存于腸腔內(nèi)，如空腸中革蘭陽(yáng)性需氧菌、回腸中的革蘭陰性厭氧菌，腸道內(nèi)微生物在腸道中起雙重作用：①作為外來(lái)抗原對(duì)集體存在潛在的威脅：②細(xì)菌在其代謝中為腸道上皮黏膜細(xì)胞提供一些營(yíng)養(yǎng)成分，同時(shí)致病菌的黏附、定植、生長(zhǎng)、繁殖被他們有效的抑制[23]。當(dāng)腸道受到缺血損傷時(shí)，腸腔內(nèi)寄居的正常菌群減少，不能有效抑制有害菌群的生長(zhǎng)和繁殖，導(dǎo)致有害細(xì)菌數(shù)量大量增加，破壞了腸腔內(nèi)微生物的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。有相關(guān)研究表明腸道受損后，有較強(qiáng)致病性的細(xì)菌將會(huì)取代原腸黏膜上寄居的正常菌群，其大量繁殖生長(zhǎng)并侵入機(jī)體引起細(xì)菌移位，激活體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)，最終引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)，更有甚者最終導(dǎo)致敗血癥的發(fā)生[24]。

腸缺血再灌注時(shí)導(dǎo)致炎癥因子大量釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡增加，破壞腸屏障功能。據(jù)大量研究表明，由巨噬細(xì)胞分泌的炎癥因子-TNF在缺血再灌注發(fā)生時(shí)，其在胞內(nèi)大量增加，其作為炎癥因子TNF其中一種，其對(duì)腸黏膜上皮細(xì)胞的破壞起著重要作用，其可以通過(guò)活化大量中性粒細(xì)胞，并釋放大量的彈性蛋白酶和ROS，這些過(guò)量的彈性蛋白酶與ROS將會(huì)對(duì)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的破壞作用。由于TNF-2同時(shí)能夠引起NO的大量生成，一氧化氮能夠?qū)е卵獕航档?，引起血流速度減慢，導(dǎo)致機(jī)體微循環(huán)淤血，加重腸道組織細(xì)胞的損傷。腸缺血再灌注時(shí)引起PAF的大量生成，PAF可引起血液內(nèi)血小板的大量異常聚集，促進(jìn)微循環(huán)內(nèi)血液凝集，同時(shí)還可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞脫顆粒及呼吸爆發(fā)，最終引起微循環(huán)內(nèi)血液瘀滯，加重腸黏膜上皮細(xì)胞損傷[25]。在缺血再灌注時(shí)，活化后的補(bǔ)體產(chǎn)物誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞釋放大量的有害因子，這些細(xì)胞因子可以與炎癥反應(yīng)相協(xié)同，共同破壞腸上皮細(xì)胞。

2.3缺血再灌注對(duì)免疫屏障的損害

腸缺血再灌注時(shí)對(duì)腸道免疫屏障也引起破壞作用，主要包括以下機(jī)制：①腸道組織在缺血再灌注時(shí)，腸道機(jī)械屏障相關(guān)細(xì)胞凋亡增加，腸屏障固有層內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)量大量減少，破壞機(jī)械屏障的完整性。由于免疫細(xì)胞B淋巴細(xì)胞的減少，其生成的免疫球蛋白大量減少，使得細(xì)胞不能有效阻止細(xì)菌和毒素侵入機(jī)體。同時(shí)炎性浸潤(rùn)細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞內(nèi)的對(duì)應(yīng)核轉(zhuǎn)錄因子也被激活，致炎細(xì)胞因子和其他生物因子受激活的核轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，受刺激后轉(zhuǎn)錄與分泌增加，導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞免疫的抑制，使免疫屏障功能紊亂。②正常情況下，腸道內(nèi)寄居的腸道保持著一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。這一細(xì)菌微生物生態(tài)系統(tǒng)同時(shí)對(duì)腸道免疫系統(tǒng)正常發(fā)揮功能起著重要的的維持和促進(jìn)作用[26]。其中腸道內(nèi)益生菌群在相互作用中能夠增強(qiáng)sIgA、sIgM 抗體的活性，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)的防護(hù)作用。同時(shí)隨著腸道微生物系統(tǒng)的平衡被打破，生物屏障功能紊亂，腸道內(nèi)大量細(xì)菌侵入機(jī)體引起細(xì)菌易位，導(dǎo)致全身應(yīng)激反應(yīng)，損傷機(jī)體多個(gè)器官組織[27]。

3結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，在臨床中因腸缺血再灌注損傷引起的腸屏障功能障礙引起的疾病越來(lái)越受到重視，對(duì)于腸屏障的保護(hù)和維持不僅能使患者本身的腸道疾病得到較快的恢復(fù)，也可以為其他原發(fā)病提供一個(gè)良好的恢復(fù)基礎(chǔ)，可以使患者早日康復(fù)，減少患者住院時(shí)間和醫(yī)療花費(fèi)。隨著對(duì)腸屏障功能及腸道缺血再灌注損傷的研究，如黃芩苷、谷氨酰胺、色甘酸等都可以減輕腸缺血再灌注損傷，以維持腸屏障功能。隨著人們對(duì)健康質(zhì)量的要求越來(lái)越高，在臨床中因腸缺血再灌注損傷引起的腸屏障功能障礙引起的疾病也將越來(lái)越受到重視。

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（收稿日期：2017-04-05 本文編輯：許俊琴）