陳征, 李馨, 王玨, 潘宇航, 梁瓊, 邵春奎, 高新, 龐俊△

(1.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院泌尿外科, 廣州 510630;2.平頂山學(xué)院, 河南 平頂山 467000;3.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科, 廣州 510080;4.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院病理科, 廣州 510630)

原發(fā)性前列腺惡性淋巴瘤11例診治報(bào)道*

陳征1, 李馨2, 王玨3, 潘宇航4, 梁瓊4, 邵春奎4, 高新1, 龐俊1△

(1.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院泌尿外科, 廣州 510630;2.平頂山學(xué)院, 河南 平頂山 467000;3.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科, 廣州 510080;4.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院病理科, 廣州 510630)

目的： 探討原發(fā)性前列腺惡性淋巴瘤(primary malignant lymphoma of the prostate, PMLP)的臨床診治特征及預(yù)后。方法: 收集中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、平頂山學(xué)院附屬醫(yī)院2005年11月至2016年12月共11例PMLP患者的臨床資料、診療及預(yù)后信息。結(jié)果:11例患者發(fā)病年齡57～82歲，中位年齡68歲。血清前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)平均2.68ng/ml(0.54～4.82ng/ml)，血清乳酸脫氫酶(LDH)平均值為314.9(123～560)U/L。CT檢查均提示前列腺明顯增大，臨床下尿路梗阻癥狀明顯。組織病理學(xué)符合B細(xì)胞源性非霍奇金淋巴瘤，其中彌漫大B淋巴瘤9例，套細(xì)胞淋巴瘤2例。中位生存期28個(gè)月(9～62月)，6例已死亡。10例選擇手術(shù)治療，6例術(shù)后進(jìn)一步接受CHOP或R-CHOP化療，其中3例生存期已超過(guò)56個(gè)月。結(jié)論: PMLP罕見(jiàn)，預(yù)后與病理組織學(xué)分類、臨床分期及治療方案緊密相關(guān)。實(shí)驗(yàn)室檢查(PSA、LDH)、CT檢查特異性不明顯。PMLP化療效果明顯，手術(shù)可有效緩解下尿路梗阻癥狀，必要時(shí)可聯(lián)合治療。

淋巴瘤；前列腺；診斷；治療

原發(fā)性前列腺惡性淋巴瘤(primary malignant lymphoma of the prostate, PMLP)是一種罕見(jiàn)的結(jié)外惡性淋巴瘤[1]。根據(jù)病理特點(diǎn)分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)和非霍金奇淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)，其中NHL較為常見(jiàn)，約占1‰[2]。目前文獻(xiàn)大多數(shù)以個(gè)案報(bào)道為主，且伴有非特異性下尿路梗阻癥狀，易發(fā)生誤診[3-6]。本文收集三家醫(yī)院共11例PMLP患者，對(duì)診治過(guò)程及預(yù)后進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院及平頂山學(xué)院附屬醫(yī)院2005年11月至2016年12月共11例PMLP患者臨床資料?；颊吣挲g57～82歲，中位年齡68歲。均有不同程度的下尿路梗阻癥狀，包括尿頻、尿急、夜尿增多及排尿困難，其中5例出現(xiàn)尿潴留，2例伴有血尿。無(wú)發(fā)燒、盜汗、體重減輕等淋巴瘤癥狀。經(jīng)直腸超聲及指診檢查前列腺均有不同程度的增生，中央溝消失，觸及前列腺結(jié)節(jié)3例，1例質(zhì)地較硬。術(shù)前經(jīng)CT檢查排除繼發(fā)性PMLP，以美國(guó)Mayo醫(yī)院PMLP定義為診斷標(biāo)準(zhǔn): 1.淋巴瘤局限于前列腺及鄰近組織；2.不累及淋巴結(jié)；3.主要癥狀局限于前列腺；4.腫瘤分期檢查至少有1個(gè)月時(shí)間無(wú)其他部位受累[1，7]。術(shù)前經(jīng)CT檢查排除繼發(fā)性前列腺淋巴瘤(圖1)。術(shù)后骨髓活檢除外淋巴瘤累及。11例患者中10例接受手術(shù)治療，其中4例患者行腹腔鏡前列腺根治術(shù)(laparoscopic radical prostatectomy,LRP)，手術(shù)按高新[8]等LRP標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式進(jìn)行;6例患者經(jīng)尿道前列腺剜除術(shù)(transurethral enucleation and resection of the prostate,TUERP),手術(shù)方式按楊帝寬[9]等標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式進(jìn)行。術(shù)后6例患者進(jìn)一步選擇CHOP或R-CHOP(美羅華(375 mg/m2)+環(huán)磷酰胺(500 mg/m2)+阿霉素(20 mg/m2)+長(zhǎng)春新堿(1 mg/m2)+潑尼松(50 mg/m2))化療[10]。

圖1 PMLP盆腔CT檢查結(jié)果

1.2 病理檢查

11例患者均經(jīng)過(guò)常規(guī)HE制片及免疫組化染色，抗體購(gòu)自(Abcan USA 和DAKO Danmark)。稀釋比例為：anti-LCA(1:400)、 anti-CD3(1:100)、 anti-CD45RO(1:500)、 anti-CD20(1:250)、 anti-CD79a(1:100)、 anti-CD5(1:100)、 anti-Cyclin D1(RTU)、 anti-CD10(1:50)、 anti-MUM1(1:50)、 anti-BCL2(1:100)、 anti-BCL6(1:100)、 anti-CD30(1:40)、 anti-Ki-67(1:100)。免疫組化具體操作參見(jiàn)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。由2位病理科主治醫(yī)生根據(jù)2008版淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行閱片，并作出診斷。結(jié)果不一致時(shí)，由兩位更高年資病理醫(yī)生復(fù)片做出最后診斷。

2 結(jié) 果

2.1 臨床治療情況及隨訪

PMLP患者前列腺特異抗原(PSA)平均值為2.68ng/ml(0.54～4.82ng/ml)。血清乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)平均值為314.9(123～560)U/L，高出正常值7例。經(jīng)直腸B超引導(dǎo)下穿刺活檢5例，4例確診后均行LRP+標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)，切除淋巴結(jié)及手術(shù)切緣均陰性，1例選擇化療，6例行TUERP術(shù)。其中9例免疫組化CD20陽(yáng)性，5例進(jìn)一步選擇R-CHOP化療。隨訪截至2016年12月，中位生存期28個(gè)月(9～62月)。6例已死亡，1例患者在穿刺確診后選擇化療生存期已超過(guò)55個(gè)月。1例TUERP術(shù)后患者已隨訪至31個(gè)月，3例LRP患者分別隨訪至第17、56、61個(gè)月(表1)。

表1 11例PMLP患者臨床相關(guān)信息

注： DLBCL：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma)；MCL：套細(xì)胞淋巴瘤(Mantle-cell lymphoma)；LDH：乳酸脫氫酶(Lactic Dehydrogenase)；GC：生發(fā)中心(Germinal Center)；NGC：非生發(fā)中心(Non-germinal Center)；TUERP:經(jīng)尿道前列腺剜除術(shù)(Transurethral Enucleation and Resection of the Prostate)；LRP:腹腔鏡前列腺根治術(shù)(Laparoscopic Radical Prostatectomy).

2.2 病理結(jié)果

11例患者免疫組化結(jié)果具體如下：所有病例上皮標(biāo)記CK(-)；T細(xì)胞標(biāo)記CD3或CD45RO(-)，B細(xì)胞標(biāo)記CD20、CD79a彌漫(+)，全部病例均為B細(xì)胞源性NHL,其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)9例(5例生發(fā)中心亞型、4例非生發(fā)中心亞型)，套細(xì)胞淋巴瘤(mantle-cell lymphoma,MCL)2例。9例DLBCL形態(tài)特點(diǎn)：前列腺正常結(jié)構(gòu)破壞，見(jiàn)中等大淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，細(xì)胞核圓形、橢圓性或空泡樣，染色質(zhì)較細(xì)，可見(jiàn)中位核仁或2-4個(gè)靠近核膜的核仁，胞漿較少，雙嗜性或嗜堿性，核分裂像易見(jiàn)。背景散在少量小淋巴細(xì)胞。殘留前列腺腺體未見(jiàn)明顯異形增生。免疫組化：B細(xì)胞標(biāo)記CD20、CD79a彌漫(+)，其中5例CD10(+)或BCL6(+)/MUM1(-);4例CD10(-)，MUM1(+)。2例MCL前列腺實(shí)質(zhì)內(nèi)見(jiàn)中等偏小淋巴細(xì)胞呈模糊結(jié)節(jié)狀分布，細(xì)胞形態(tài)單一，核不規(guī)則，核仁不明顯，可見(jiàn)核分裂像，胞漿稀少,可見(jiàn)較多透明變性的小血管，免疫組化：B細(xì)胞標(biāo)記CD20、CD79a、CD5、CyclinD1彌漫(+)(圖2、圖3)。

圖2 DLBCL免疫組化及HE染色表達(dá)結(jié)果DLBCL:(A:HE,×200);(B:CD20(Positive),IHC,×200);(C:CD10(Negative),IHC,×200);(D:CD3(背景小淋巴細(xì)胞Positive，腫瘤細(xì)胞陰性Negative),IHC,×200);(E:MUM1(Positive),IHC,×200);(F:Ki-67(70%+),IHC,×200)

圖3 MCL免疫組化及HE染色表達(dá)結(jié)果MCL:(A:HE,×200);[B:CD5(Positive),IHC,×200];[C:CD10(Negative),IHC,×200];[D:CD20(Positive),IHC,×200];[E:CyclinD1(Positive),IHC,×200];[F:Ki-67(30%+),IHC,×200]

3 討 論

PMLP極為少見(jiàn),文獻(xiàn)報(bào)道預(yù)后較差[1]。診斷要點(diǎn)是確定淋巴瘤的類型以及病變累及的部位和范圍, 以便制定合理治療方案。目前常規(guī)檢查手段包括膀胱鏡、腹部和盆腔超聲、CT、MRI、PET-CT、全身骨掃描、骨髓活檢、PSA 、LDH檢查等。但此類患者PSA不高，LDH也不完全升高，影像學(xué)檢查特異性低。絕大多數(shù)患者因尿急、尿頻、夜尿增多、排尿困難、急性尿潴留等非特異性癥狀前來(lái)就診，而淋巴瘤相關(guān)的特異性癥狀如發(fā)熱、盜汗和體重減輕等全身癥狀早期則很少出現(xiàn)。所以導(dǎo)致PMLP的臨床癥狀很難與前列腺增生、前列腺癌或前列腺炎相鑒別。同時(shí)PMLP與前列腺繼發(fā)性淋巴瘤的鑒別也非常重要，其臨床分期、治療及預(yù)后均有明顯不同。形態(tài)學(xué)及免疫組化對(duì)兩者無(wú)鑒別價(jià)值，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料及淋巴結(jié)、骨髓活檢綜合判斷。

仙方活命飲加減中以金銀花為君,具有可疏風(fēng)解表、涼血止痢、清熱解毒,是一種治療膿腫、癰疽的特效藥;當(dāng)歸可補(bǔ)血養(yǎng)氣、活血止痛,赤芍化瘀養(yǎng)陰[7]、涼血消癰可治療腹痛、疝瘕積聚;乳香沒(méi)藥可活血化瘀、清熱解毒、消腫止痛;防風(fēng)白芷,額消腫止痛,具有透邪外出的作用,貝母可清熱化痰止咳,天花粉具有解毒清熱功能,穿山甲和皂莢刺通經(jīng)活血,均為本方中的佐藥,可輔助加強(qiáng)君、臣藥的效用。諸藥合奏涼血消癰、化瘀止痛之效。

DLBCL占B細(xì)胞淋巴瘤的40%左右, 為淋巴瘤分類中最大的一個(gè)亞群。而T細(xì)胞淋巴瘤主要見(jiàn)于繼發(fā)性前列腺淋巴瘤[6,11]。原發(fā)性T細(xì)胞淋巴瘤未見(jiàn)有報(bào)道。本文收集的11例原發(fā)前列腺淋巴瘤中均為B細(xì)胞淋巴瘤,與現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道基本一致， 其中DLBCL占81.8%，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道DLBCL占PMLP的比例有差異[1](文獻(xiàn)報(bào)道DLBCL占PMLP約60%)，這可能與地域差異或入組樣本量少有關(guān)。PMLP形態(tài)特點(diǎn)與發(fā)生于淋巴結(jié)或其他部位的淋巴瘤一樣。DLBCL表現(xiàn)為大細(xì)胞或中等偏大的中心母細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)前列腺組織，細(xì)胞可有多形性，分裂象多見(jiàn)。套細(xì)胞淋巴瘤主要由小到中等淋巴細(xì)胞構(gòu)成，可表現(xiàn)為模糊結(jié)節(jié)，彌漫性，或少見(jiàn)的結(jié)節(jié)性生長(zhǎng)方式，細(xì)胞核不規(guī)則。本文收集的2例MCL表現(xiàn)為模糊結(jié)節(jié)。免疫組織化學(xué)染色在淋巴瘤的診斷及分型中作用重大。前列腺淋巴瘤常用免疫組化組合為CK、CD3、CD20、CD21、CD23、CD10、BCL6、MUM1、BCL2 、CD5、CyclinD1及Ki-67。CK陰性可排除低分化PCa。DLBCL相關(guān)免疫組化指標(biāo)中CD3、CD23表達(dá)陰性，CD20、BCL2、Ki-67表達(dá)陽(yáng)性，再根據(jù)CD10、BCL6、MUM1表達(dá)情況，可分為生發(fā)中心亞型及非生發(fā)中心亞型，后者的預(yù)后要差于前者，本文收集11例中，非生發(fā)中心亞型5例，預(yù)后均較差，生存期均不足5年。CD20、CD5、CyclinD1陽(yáng)性是診斷套細(xì)胞瘤的依據(jù)，本文2例均呈陽(yáng)性表達(dá)。

Kini等[12]研究報(bào)道PMLP患者10年總體生存率雖略有上升，但仍有超過(guò)60%的患者死于前列腺淋巴瘤，這與研究報(bào)道基本一致。梅奧(Mayo)醫(yī)院隨訪43例前列腺淋巴瘤患者，平均隨訪34個(gè)月(1～276個(gè)月) , 生存率為1年64%, 2年50%, 5年、10年均為33%,15年16%[1]。本研究入組的11例PMLP患者中6例已死亡。5例存活的患者中1例在穿刺確診后選擇化療生存期已超過(guò)55個(gè)月，1例TUERP術(shù)后患者已隨訪至31個(gè)月，3例LRP患者分別隨訪至第17、56、61個(gè)月。

本研究中患者盆腔CT提示前列腺明顯增大，且4例凸向膀胱，內(nèi)部密度不均勻，斑點(diǎn)狀鈣化，前列腺腫塊，雙側(cè)精囊腺受侵，直腸受壓，但未見(jiàn)侵犯，盆腔未見(jiàn)淋巴結(jié)腫大。增強(qiáng)CT提示前列腺無(wú)明顯強(qiáng)化。文獻(xiàn)報(bào)道[13]PMLP患者CT及MRI均可發(fā)現(xiàn)前列腺明顯增生，與本組病例CT表現(xiàn)相符。雖然MRI對(duì)診斷也有一定意義，但基于本研究?jī)H3例行盆腔MRI檢查，不進(jìn)行討論。血清LDH被認(rèn)為是前列腺淋巴瘤預(yù)后的重要相關(guān)指標(biāo)，LDH越高，預(yù)后越差[14]。本研究11例患者中7例LDH值高于正常值，其中4例在30個(gè)月內(nèi)死亡。

目前對(duì)于前列腺淋巴瘤的治療尚無(wú)一致意見(jiàn), 治療方法各式各樣。據(jù)Mayo醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn), 手術(shù)治療、化療、放療[15]、化療加放療者的生存期無(wú)明顯差別。Whitmore等[16]認(rèn)為手術(shù)僅用于很少情況下腫瘤直接威脅生命時(shí)，前列腺切除術(shù)的目是解除尿路梗阻，不能提高存活率。Sarris等[17]采用以阿霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療3例前列腺原發(fā)淋巴瘤, 有1例完全緩解并無(wú)瘤生存3年以上。Fukutani等[18]總結(jié)分析了22例原發(fā)性前列腺淋巴瘤患者, 采用單獨(dú)化療或化療聯(lián)合其他方法治療, 11例(69%)患者完全緩解。NCCN指南及我國(guó)中南大學(xué)湘雅二院的治療經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，針對(duì)DLBCL中CD20陽(yáng)性表達(dá)的患者，建議行R-CHOP方案化療[19-20]。本研究收治的11例患者下尿路梗阻癥狀嚴(yán)重，有強(qiáng)烈的手術(shù)意愿，其中6例行TUERP術(shù)，4例穿刺確診[21]后選擇了LRP術(shù)，解決了下尿路梗阻癥狀。11例患者中9例CD20(+)，5例選擇了R-CHOP化療，其中1例LRP患者術(shù)后選擇R-CHOP方案，生存期已超過(guò)55個(gè)月。我們的經(jīng)驗(yàn)提示，對(duì)于下尿路梗阻癥狀嚴(yán)重的患者先通過(guò)外科手術(shù)解除癥狀，術(shù)后再采用以CHOP方案為基礎(chǔ)的化療會(huì)被絕大多數(shù)患者所接受。對(duì)于無(wú)下尿路梗阻癥狀嚴(yán)重的患者，化療或化療結(jié)合局部放療是PMLP可行的治療方法。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫(xiě)的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無(wú)相關(guān)利益沖突。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

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Diagnoses and Treatment Reports of 11 Cases of Primary Malignant Lymphoma of Prostate*

Chen Zheng1, Li Xin2, Wang Jue3, Pan Yuhang4, Liang Qiong4, Shao Chunkui4, Gao Xin1, Pang Jun1

(1.DepartmentofUrology,TheThirdAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou, 510630 ,Guangdong,China; 2.AffiliatedhospitalofPingdingshanCollege,Pingdingshan,467000,Henan,China;3.DepartmentofPathology,TheFirstAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou, 510080 ,Guangdong,China; 4.DepartmentofPathology,TheThirdAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou, 510630 ,Guangdong,China;)

Objective: To investigate the clinical features and prognosis of primary malignant lymphoma of the prostate (PMLP). Methods: From November 2005 to December 2016, clinical, diagnose and pathologic data of eleven patients from the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University and the Affiliated Hospital of Pingdingshan University were collected for analysis. Results: Lymphoma tended to occur in an elderly patient, with a mean age at diagnosis of 68 years (range: 57～82 years). The average serum prostate-specific antigen(PSA) levels and lactate dehydrogenase (LDH) levels were 2.68ng/ml (range: 0.54～4.82ng/ml) and 314.9 U/L(123.0～560.0 U/L), respectively. Computed tomography (CT) imaging demonstrated a large mass in the prostate, as well as obvious low urinary tract symptoms (LUTS) resulting from infiltration of the mass. Histological findings revealed diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma, including nine cases with diffuse large B-cell lymphoma and two cases of mantle cell lymphoma. The median survival time was 28 months, (range: 9～62 months), with six patients died of malignant lymphoma. Of them, 10 patients underwent surgery, 6 of them underwent subsequent CHOP or R-CHOP chemotherapy and 50% (3 of 6) displayed a survival time over 56 months. Conclusion: PMLP is a rare prostatic malignancy involving the prostate, which displayed few specific characteristic signs on laboratory tests (i.e. PSA and LDH) and CT examination. However, patients with PMLP respond well to chemotherapy, and combined treatment with operative intervention should be taken into account as LUTS could be cured by surgery.

Lymphoma; Prostate; Diagnoses；Treatment

2016- 11- 02

2017- 01- 26

*廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)201604020006)

陳征(1984-),湖北人，博士研究生，主要從事泌尿系統(tǒng)腫瘤臨床研究。

△龐俊，主任醫(yī)師E-mail:pangjun530@sina.com

R733.1

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.007