劉繼彥， 成科

(四川大學(xué)華西醫(yī)院 腹部腫瘤科, 成都 610041)

轉(zhuǎn)移性膀胱癌靶向免疫檢查點(diǎn)的治療進(jìn)展*

劉繼彥， 成科

(四川大學(xué)華西醫(yī)院 腹部腫瘤科, 成都 610041)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果(Surveillance、Epidemiology and End Results,SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，每年約有76 960例新發(fā)膀胱癌病例，其中男性58 950例，位于男性最常見(jiàn)腫瘤第4位[1]。膀胱癌最常見(jiàn)的病理類(lèi)型是尿路上皮癌，初診時(shí)的膀胱癌患者，約75%為非肌層浸潤(rùn)性，25%為肌層浸潤(rùn)性。在非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌中，組織學(xué)分級(jí)是最影響患者預(yù)后的因素；在浸潤(rùn)性膀胱癌中，分期仍是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素[2]。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌與肌層浸潤(rùn)性膀胱癌有著明顯不同的預(yù)后，因此在治療上也有明顯差異。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療主要是以局部切除后輔助膀胱內(nèi)灌注卡介苗或化療治療，而肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療主要是手術(shù)、化療、放療的綜合治療。對(duì)于轉(zhuǎn)移性膀胱癌而言，化療一直是其標(biāo)準(zhǔn)治療，但隨著NCI發(fā)起的癌癥和腫瘤基因圖譜計(jì)劃(Cancer Genome Atlas，TCGA)的進(jìn)展，靶向EGFR、FGFR-3、VEGF、 mTOR、STAT3、雄激素受體以及CD24等分子靶點(diǎn)的治療在臨床前的研究中均顯示了潛在的效果[3]。近兩年來(lái)，靶向免疫檢查點(diǎn)(checkpoint)的藥物更是在轉(zhuǎn)移性膀胱癌中顯示了令人欣喜的療效，本文現(xiàn)就靶向checkpoint的免疫治療在轉(zhuǎn)移性膀胱癌中的應(yīng)用及新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)和闡述。

1 Checkpoint抑制劑的作用機(jī)制

Checkpoint主要指的是在免疫系統(tǒng)中的一些抑制性通路，其主要作用是抑制自身免疫、維持免疫穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)生理性免疫應(yīng)答。在抗原特異性的T細(xì)胞激活的過(guò)程中需要T細(xì)胞受體和共刺激分子B7-CD28的共同參與，才能激活免疫反應(yīng)。與此同時(shí)，一些免疫共抑制分子，對(duì)免疫起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。其中，程序性死亡受體 (programmed cell death-1，PD-1)及其配體(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)是其中的關(guān)鍵分子。PD-1主要表達(dá)于活化的 T 淋巴細(xì)胞表面，與其配體相互作用后參與抑制外周組織中持續(xù)的免疫應(yīng)答[4]。除T細(xì)胞外，PD-1還可由B 細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞以及活化的單核細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生。PD-1的配體主要包括PD-L1和PD-L2，腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)與T細(xì)胞表面的PD-1相互作用，誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞的凋亡，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊。阻斷PD-1/PD-L1的靶向免疫治療成為了近幾年腫瘤學(xué)領(lǐng)域改變治療決策的重要研究進(jìn)展之一，并且在多種實(shí)體瘤的治療中顯示出了令人欣喜的療效，先后在美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)獲得了晚期惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌及腎癌的適應(yīng)癥[5-8]?？筆D-L1的單克隆抗體Atezolizumab在2016年5月也被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的治療。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)的抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA- 4)是免疫檢查點(diǎn)中另一重要靶點(diǎn)，CTLA- 4為CD28依賴(lài)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中的負(fù)性調(diào)節(jié)劑?？乖f呈細(xì)胞(APC)遞呈抗原，T細(xì)胞受體(TCR)與抗原結(jié)合后在協(xié)同刺激信號(hào)作用下完成活化，該刺激信號(hào)通常是T細(xì)胞上的CD28分子和APC上的B7分子間的相互作用。而CTLA- 4與CD28分子高度同源，且更易與CD28相同的配體相結(jié)合，配體為B7-1(CD80)和B7-2(CD86)[9]。當(dāng)CTLA- 4與B7復(fù)合體結(jié)合后會(huì)抑制T細(xì)胞活化[10]。此外，CTLA- 4還可抑制TCR和有效傳輸TCR信號(hào)所需分子間的形成過(guò)程[11]，以及通過(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)完成T細(xì)胞應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控[12]。因此，阻斷CTLA- 4信號(hào)傳導(dǎo)能夠延長(zhǎng)T細(xì)胞活化時(shí)間，增加T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)腫瘤細(xì)胞的持續(xù)免疫反應(yīng)，同時(shí)抑制Treg的活性，減少腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[13]?？笴TLA- 4單抗伊匹單抗于2011年即被FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的治療。

2 PD-L1抑制劑

2.1 Atezolizumab

2014年，Powles及其團(tuán)隊(duì)[14]報(bào)道了一項(xiàng)使用PD-L1單抗治療轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的I期臨床研究，該單抗名為MPDL3280A(上市后更名為Atezolizumab)，是一種抗人PD-L1的免疫球蛋白G1單克隆抗體，其主要抑制的靶點(diǎn)是PD-L1與PD-1的結(jié)合以及抑制共刺激分子B7.1(CD80)。該I期研究從2013年3月至2014年1月期間納入了68例膀胱尿路上皮癌患者。由于在之前進(jìn)行的MPDL3280A的另一項(xiàng)I期研究發(fā)現(xiàn)，患者的療效與治療前標(biāo)本中腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞PD-L1的表達(dá)存在明顯相關(guān)性，PD-L1表達(dá)越高的預(yù)示更高的療效[15];因此，在這項(xiàng)治療膀胱癌的I期研究中，同樣利用免疫組化法分析了療效與標(biāo)本中腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)之間的相關(guān)性。至少6周隨訪(fǎng)后，PD-L1免疫組化評(píng)分為2或3分的患者有效率為43%(13/30)，其中2例患者達(dá)到CR，評(píng)分為0或1分的患者中有效率僅為11%(4/35)，總體而言，患者1～2度食欲下降、乏力、惡心僅為12%左右，其余不良反應(yīng)的發(fā)生均較低。該研究不僅顯示了Atezolizumab在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中的療效和安全性，并提示了療效與PD-L1表達(dá)的相關(guān)性。通過(guò)I期臨床研究的結(jié)果，該藥物即被FDA評(píng)價(jià)為治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的突破性療法，并在2016年5月被FDA批準(zhǔn)上市，用于轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療。

隨后的Ⅱ期研究(IMVigor201研究)，招募了310例鉑類(lèi)化療耐藥或不適宜接受鉑類(lèi)化療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，患者接受Atezolizumab 1 200mg每3周1次治療，研究的主要觀察終點(diǎn)為客觀有效率，經(jīng)獨(dú)立委員會(huì)評(píng)審，總體有效率為15%(45/310)，患者的中位PFS和OS分別為2.1月和7.9月，且總體耐受性良好。研究同樣分析浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞中PD-L1表達(dá)情況與療效的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)不同PD-L1陽(yáng)性百分比例的各組：0分組(<1%)、1分組(≥1%且<5%)、2/3分組(≥5%)，患者有效率分別為8%、10%、26%，還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TCGA分類(lèi)的基因亞型和突變載量均為Atezolizumab的療效預(yù)測(cè)因素，提示PD-L1表達(dá)高的患者或luminal Ⅱ型的患者有更好的療效;另外，療效好的患者基因的突變載量更高。此外，Atezolizumab 治療既往接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的Ⅲ期臨床研究也正在進(jìn)行[16]。Atezolizumab也是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于尿路上皮癌的免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑，開(kāi)啟了轉(zhuǎn)移性膀胱癌的免疫治療。

2.2 Avelumab

Avelumab為全人源化的抗PD-L1的IgG1單抗，2016年ASCO年會(huì)報(bào)道了Avelumab治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的Ib期臨床研究，研究納入了44例既往接受過(guò)鉑類(lèi)化療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，每?jī)芍芙邮蹵velumab10mg/kg靜脈治療直至PD或不可接受的毒性反應(yīng)，共有26例(59.1%)患者發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)，1～2度輸液反應(yīng)和乏力的發(fā)生率分別為18.2%和15.9%，僅1例患者出現(xiàn)3度疲乏，總體安全性好?？陀^有效率為15.9%(1例CR，6例PR)，疾病控制率為59.1%，同樣也發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者有更好的療效(有效率為40%)[17]，目前，也有Ⅲ期研究進(jìn)一步驗(yàn)證Avelumab的療效。

2.3 Durvalumab

Durvalumab (MEDI4736) 是另一人源化的抗PD-L1的單抗。在一項(xiàng)I/Ⅱ期多中心研究中，61例既往化療失敗的晚期膀胱尿路上皮癌患者接受Durvalumab 10mg/kg每?jī)芍芤淮戊o脈治療，直至12個(gè)月時(shí)間。最常見(jiàn)的治療相關(guān)性不良事件分別是疲乏(13.1%)、腹瀉(9.8%)、食欲下降(8.2%)。其中僅1例患者因治療后急性腎功能障礙中斷了治療。在42例可評(píng)價(jià)療效的患者中，Durvalumab的有效率為31%(13/42)，13例治療有效的患者均為PD-L1陽(yáng)性表達(dá)，而PD-L1陰性組患者的有效率為0。研究納入的患者超50%接受過(guò)二線(xiàn)及以上的治療，該研究顯示了Durvalumab的安全性，以及在多線(xiàn)治療失敗的晚期膀胱癌患者中的療效[18]。

3 PD-1抑制劑

3.1 Pembrolizumab

Pembrolizumab為全人源化的抗PD-1的IgG4-κ單抗，2015年ASCO年會(huì)上報(bào)道了Ib期研究(KEYNOTE-012)在治療晚期尿路上皮癌中的數(shù)據(jù)[19]，該研究納入了33例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的尿路上皮癌患者接受Pembrolizumab 10mg/kg每?jī)芍莒o脈治療，直至CR、PD或毒性不耐受。在可行療效評(píng)價(jià)的28例患者中發(fā)現(xiàn)，總體有效率為25%，3例(11%)CR，4例(14%)PR。中位療效持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到，12個(gè)月的PFS率為19%，對(duì)于腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者有效率為38%，也初顯了Pembrolizumab在晚期尿路上皮癌中的療效，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)可能是療效的預(yù)測(cè)因子。同時(shí)，在2015年ASCO年會(huì)上還報(bào)道了在Pembrolizumab治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究的方案介紹，KEYNOTE-052這項(xiàng)Ⅱ期研究招募不適合接受順鉑為基礎(chǔ)化療治療的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性患者，接受Pembrolizumab 200mg每3周1次作為一線(xiàn)方案治療直至24個(gè)月或PD或毒性不耐受[20]。Ⅲ期研究KEYNOTE-045則對(duì)比Pembrolizumab與挽救性化療藥物(可選擇紫杉醇或多西他賽或長(zhǎng)春氟寧)之間在既往化療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中的療效差異[21]。也期待Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)Pembrolizumab在晚期膀胱癌中的療效。

3.2 Nivolumab

Nivolumab為人源化的抗PD-1的單抗，目前已被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和惡性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的治療。一項(xiàng)名為CheckMate 032的I/Ⅱ期兩階段研究即探索了Nivolumab在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中的安全性和療效。研究共招募了86例轉(zhuǎn)移性患者，其中78例接受了Nivolumab治療，5例達(dá)到CR，14例達(dá)到PR，有效率為24.4%(19/78)，17例(22%)患者發(fā)生治療相關(guān)性不良反應(yīng)，較常見(jiàn)的分別為脂肪酶升高(4例，5%)、淀粉酶升高(3例，4%)、乏力、斑丘疹、呼吸困難、粒細(xì)胞缺乏。36例發(fā)生嚴(yán)重不良事件(serious adverse event,SAE)，其中8例(10%)患者的SAE考慮與治療相關(guān)。2例患者因治療相關(guān)性毒性(4度肺炎和4度血小板減少癥)，最終死亡。此外，研究也分析了PD-L1表達(dá)狀態(tài)與療效的關(guān)系，卻并未發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性[22]?？傮w而言，Nivolumab在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中毒性可控，有一定療效，值得進(jìn)一步研究。

4 CTLA- 4抑制劑

伊匹單抗 伊匹單抗是較早應(yīng)用于臨床的checkpoint抑制劑，主要的作用靶點(diǎn)是拮抗CTLA- 4，阻斷CTLA- 4與B7分子間的相互作用，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫功能。一項(xiàng)納入12例局限期膀胱癌的I期臨床研究中，6例患者接受兩次劑量為3mg/kg/次的伊匹單抗治療，另外6例患者接受1～2次劑量為10mg/kg/次的治療，1～2次伊匹單抗新輔助治療后隨后手術(shù)，發(fā)現(xiàn)均有較好的耐受性[23]。隨后2016 ASCO GU會(huì)議上報(bào)道的Ⅱ期臨床研究，36例轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者接受兩周期GC方案(吉西他濱+順鉑)化療后接受4周期GC方案化療聯(lián)合伊匹單抗治療，其中5例(14%)患者達(dá)CR，18例(50%)達(dá)PR，有效率高達(dá)64%，毒性反應(yīng)可接受[24]，但該研究的生存數(shù)據(jù)尚不成熟。也期待伊匹單抗后續(xù)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)其療效。

5 免疫治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用

除checkpoint抑制劑單獨(dú)使用在晚期惡性黑色素瘤、腎癌、非小細(xì)胞肺癌和膀胱癌中取得的確切療效外，也開(kāi)始有研究不斷探索多種免疫抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效。Nivolumab+伊匹單抗治療晚期惡性黑色素瘤的I期研究證實(shí)了免疫藥物聯(lián)合治療的安全性[25]，隨后2015年報(bào)道的大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了Nivolumab聯(lián)合伊匹單抗較單獨(dú)Nivolumab或伊匹單抗更能改善黑色素瘤患者的PFS[26]，并且整體毒性反應(yīng)仍可耐受，也因此開(kāi)啟了靶向checkpoint藥物聯(lián)合應(yīng)用的序幕，目前在研的項(xiàng)目也在如火如荼地進(jìn)行(見(jiàn)表1)。也期待免疫治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用在轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的結(jié)果。

表1 靶向免疫檢查點(diǎn)藥物聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的在研研究

6 未來(lái)方向及在進(jìn)行的研究

隨著PD-L1單抗Atezolizumab被FDA批準(zhǔn)上市，Pembrolizumab、Avelumab、伊匹單抗等藥物在I/Ⅱ期研究中初顯療效，靶向checkpoint的免疫治療藥物為化療耐藥或不適宜化療的晚期膀胱癌患者提

供了新的治療選擇。同時(shí)，還有研究正在探索免疫治療藥物聯(lián)合化療、放療或其他藥物在晚期膀胱癌中的應(yīng)用價(jià)值(見(jiàn)表2)。此外，也有研究者開(kāi)始探索免疫治療藥物在膀胱癌新輔助治療和術(shù)后輔助治療中的療效。

腫瘤免疫治療是目前研究的熱點(diǎn)，自2013年《科學(xué)》雜志將其評(píng)價(jià)為年度最大科學(xué)突破，近幾年在多種實(shí)體瘤治療中取得的進(jìn)展更是令人欣喜，靶向免疫檢查點(diǎn)藥物在轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療中也初露鋒芒。盡管已有多種藥物在轉(zhuǎn)移性膀胱癌中初顯療效，但目前仍缺乏大型的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其生存方面的獲益以及在一線(xiàn)治療時(shí)的應(yīng)用價(jià)值。長(zhǎng)期以來(lái)，化療一直是轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，期待后續(xù)研究化療與免疫治療的療效對(duì)比，更期待未來(lái)能夠探索化療與免疫治療如何合理地聯(lián)用，并且找到免疫治療藥物可靠的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，篩選出免疫治療的最適宜人群，為轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者帶來(lái)更多生存獲益。

表2 靶向免疫檢查點(diǎn)藥物聯(lián)合其他治療在轉(zhuǎn)移性膀胱癌的在研研究

[1] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(1): 7-30.

[2] Kamat AM, Hahn NM, Efstathiou JA, et al. Bladder cancer[J]. Lancet, 2016, 388(10061): 2796-2810.

[3] van Kessel KE, Zuiverloon TC, Alberts AR, et al. Targeted therapies in bladder cancer: an overview of in vivo research[J]. Nat Rev Urol, 2015, 12(12): 681-694.

[4] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4): 252-264.

[5] Lu J, Lee-Gabel L, Nadeau MC, et al. Clinical evaluation of compounds targeting PD-1/PD-L1 pathway for cancer immunotherapy[J]. J Oncol Pharm Pract, 2015, 21(6): 451-467.

[6] Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation[J]. N Engl J Med, 2015, 372(4): 320-330.

[7] Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(21): 2018-2028.

[8] Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, et al. Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase Ⅱ Trial[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(13): 1430-1437.

[9] Teft WA, Kirchhof MG, Madrenas J. A molecular perspective of CTLA- 4 function[J]. Annu Rev Immunol, 2006, 24: 65-97.

[10]Fife BT, Bluestone JA. Control of peripheral T-cell tolerance and autoimmunity via the CTLA- 4 and PD-1 pathways[J]. Immunol Rev, 2008, 224: 166-182.

[11]Schneider H, Smith X, Liu H, et al. CTLA- 4 disrupts ZAP70 microcluster formation with reduced T cell/APC dwell times and calcium mobilization[J]. Eur J Immunol, 2008, 38(1): 40-47.

[12]Takahashi T, Tagami T, Yamazaki S, et al. Immunologic self-tolerance maintained by CD25(+)CD4(+) regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4[J]. J Exp Med, 2000, 192(2): 303-310.

[13]Peggs KS, Quezada SA, Chambers CA, et al. Blockade of CTLA- 4 on both effector and regulatory T cell compartments contributes to the antitumor activity of anti-CTLA- 4 antibodies[J]. J Exp Med, 2009, 206(8): 1717-1725.

[14]Powles T, Eder JP, Fine GD, et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer[J]. Nature, 2014, 515(7528): 558-562.

[15]Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients[J]. Nature, 2014, 515(7528): 563-567.

[16]Clinical Trials Database: NCT02302807[EB/OL]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02302807?term=Atezolizumab%2CBladder+Cancer+%2CIII+phase&rank=1, 2017-03-10/2017-03-11.

[17]Apolo AB, Infante J, Hamid O, et al. Safety, clinical activity, and PD-L1 expression of avelumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in patients with metastatic urothelial carcinoma from the JAVELIN Solid Tumor Phase Ib trial[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(Suppl. 2): Abstract 367.

[18]Massard C, Gordon MS, Sharma S, et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(26): 3119-3125.

[19]Plimack E, Bellmunt J, Gupta S, et al. Pembrolizumab (MK-3475) for advanced urothelial cancer: updated results and biomarker analysis from KEYNOTE-012[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(Suppl.15): abstract 4502.

[20]Bajorin DF, Plimack ER, Siefker-Radtke AO, et al. KEYNOTE-052: phase 2 study of pembrolizumab (MK-3475) as first-line therapy for patients (pts) with unresectable or metastatic urothelial cancer ineligible for cisplatin-based therapy[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(Suppl. 15): Abstract TPS4572.

[21]Bellmunt J, Sonpavde G, De Wit R, et al. KEYNOTE-045: randomized phase 3 trial of pembrolizumab (MK-3475) versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunine for previously treated metastatic urothelial cancer[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(Suppl. 15): Abstract TPS4571.

[22]Sharma P, Callahan MK, Bono P, et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(11): 1590-1598.

[23]Carthon BC, Wolchok JD, Yuan J, et al. Preoperative CTLA- 4 blockade: tolerability and immune monitoring in the setting of a presurgical clinical trial[J]. Clin Cancer Res, 2010, 16(10): 2861-2871.

[24]Galsky MD, Hahn NM, Albany C, et al. Phase Ⅱ trial of gemcitabine+cisplatin +ipilimumab in patients with metastatic urothelial cancer[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(Suppl. 2S): Abstract 357.

[25]Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma[J]. N Engl J Med, 2013, 369(2): 122-133.

[26]Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma[J]. N Engl J Med, 2015, 373(1): 23-34.

2016- 12- 26

*國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào):81572380)

劉繼彥，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師。畢業(yè)于華西醫(yī)科大學(xué)，于中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院完成博士后培訓(xùn)，在美國(guó)MDAnderson癌癥中心完成1年訪(fǎng)問(wèn)學(xué)習(xí)。主要從事腫瘤內(nèi)科治療，特別是泌尿系統(tǒng)腫瘤和消化系統(tǒng)腫瘤。是四川省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人選，四川省衛(wèi)生計(jì)生委學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人。任：中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員,四川省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員、候任主任委員,四川省腫瘤防治聯(lián)盟副主席，泌尿系統(tǒng)腫瘤專(zhuān)委會(huì)主任委員,四川省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)委員、秘書(shū)長(zhǎng),中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)腫瘤分子靶向治療技術(shù)分會(huì)委員,四川省免疫學(xué)會(huì)腫瘤免疫治療專(zhuān)委會(huì)委員,中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)生物治療學(xué)專(zhuān)委會(huì)黑色素瘤生物治療學(xué)學(xué)組副組長(zhǎng)。先后負(fù)責(zé)了6項(xiàng)國(guó)家級(jí)科研課題和多項(xiàng)省部級(jí)科研課題。目前的主要研究方向包括腫瘤分子靶向藥物的合理應(yīng)用，耐藥機(jī)制；抗腫瘤免疫治療的調(diào)節(jié)等。已發(fā)表論文80余篇，其中SCI收錄論文40余篇，包括第一作者或通訊作者發(fā)表在《Blood》、《JMolMed》、《Cancer》、《EurJCancer》、《PLoSOne》等知名雜志上的文章近30篇。參編6部腫瘤學(xué)專(zhuān)著。是國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專(zhuān)家，《HumanGeneTherpay》、《FASEBJ》、《Cancer》、《中國(guó)腫瘤生物治療雜志》、《中國(guó)肺癌雜志》等雜志審稿人。曾被評(píng)為2004年中山大學(xué)優(yōu)秀博士后和獲得2005年全國(guó)優(yōu)秀博士學(xué)位論文提名獎(jiǎng)及四川大學(xué)優(yōu)秀博士論文一等獎(jiǎng)。

R737.14;R730.51

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.002