顏云，李清平，董文斌，賈雯，郭琳，翟雪松，康蘭

·臨床研究·

18-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層/CT及振幅整合腦電圖評(píng)價(jià)亞低溫治療新生兒膽紅素腦病的療效①

顏云，李清平，董文斌，賈雯，郭琳，翟雪松，康蘭

目的探討亞低溫治療新生兒膽紅素腦病的臨床療效及18-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射斷層(PET)/CT和振幅整合腦電圖(aEEG)的診斷和療效判斷價(jià)值。方法2013年5月至2014年12月，29例膽紅素腦病患兒分為常規(guī)組(n=15)和亞低溫組(n= 14)。常規(guī)組采用常規(guī)治療，亞低溫組加用選擇性頭部亞低溫治療。觀察兩組患兒治療前后aEEG、神經(jīng)烯醇化酶(NSE)及治療后的18F-FDG PET/CT腦葡萄糖代謝率。結(jié)果兩組NSE治療后均顯著降低(t＞9.670,P＜0.001)，亞低溫組治療后NSE顯著低于常規(guī)組(F=46.146,P＜0.001)。兩組治療后aEEG的睡眠覺(jué)醒周期(SWC)、癲癇樣活動(dòng)及異常程度均有改善(P＜0.05)，亞低溫組治療后的SWC、癲癇樣活動(dòng)及異常程度恢復(fù)更好(P＜0.05)。亞低溫組治療后各腦區(qū)腦葡萄糖代謝改善明顯優(yōu)于常規(guī)組(Z＞2.943,P＜0.01)。腦葡萄糖代謝率與aEEG及NSE改變呈負(fù)相關(guān)(r＞0.640,P＜0.05)。結(jié)論亞低溫治療新生兒急性膽紅素腦病，可更好地促進(jìn)腦細(xì)胞能量代謝恢復(fù)；18F-FDG PET/CT和aEEG可用于膽紅素腦病的早期診斷及療效判斷，具有一定臨床價(jià)值。

新生兒；膽紅素腦病；亞低溫；18-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層/CT；振幅整合腦電圖；葡萄糖代謝；神經(jīng)烯醇化酶

[本文著錄格式]顏云，李清平，董文斌，等.18-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層/CT及振幅整合腦電圖評(píng)價(jià)亞低溫治療新生兒膽紅素腦病的療效[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23(6):690-695.

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新生兒高膽紅素血癥十分常見(jiàn)，膽紅素腦病在國(guó)內(nèi)外仍時(shí)有發(fā)生[1-3]，目前仍然是新生兒領(lǐng)域熱切關(guān)注的問(wèn)題。膽紅素腦病嚴(yán)重者50%～70%死于急性期，而幸存者75%～90%可有腦癱、視聽(tīng)障礙、智力障礙等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[4]。以往認(rèn)為膽紅素腦病一旦發(fā)生即無(wú)法治療。目前主張?jiān)谀懠t素神經(jīng)毒性可逆階段給予及時(shí)治療[5]。傳統(tǒng)的治療方法包括藍(lán)光照射、換血、藥物應(yīng)用及高壓氧治療等。關(guān)于亞低溫治療新生兒膽紅素腦病，國(guó)內(nèi)外目前有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，臨床研究尚無(wú)。磁共振(magnetic resonance,MR)T1加權(quán)像上蒼白球?qū)ΨQ(chēng)性高信號(hào)仍是目前判定膽紅素腦病的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。采用18-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)正電子發(fā)射斷層(positron emission tomography,PET)/CT及振幅整合腦電圖(amplitude integrated electroencephalography,aEEG)對(duì)膽紅素腦病的早期診斷，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。本科從2013年5月開(kāi)始采用亞低溫治療新生兒膽紅素腦病，采用18F-FDG PET/CT和aEEG進(jìn)行早期診斷和療效判斷，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年5月至2014年12月，本院新生兒科共收治患膽紅素腦病且資料齊全的新生兒29例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕周≥36周、體質(zhì)量≥2.5 kg的新生兒；②重度高膽紅素血癥患兒，即時(shí)齡＜24 h，血清總膽紅素水平≥256.5 μmol/L(15 mg/dL)；時(shí)齡24～48 h，血清總膽紅素水平≥342 μmol/L(20 mg/dL)；時(shí)齡48～72 h，血清總膽紅素水平≥427.5 μmol/L(25 mg/ dL)；時(shí)齡＞72 h，血清總膽紅素水平≥427.5 μmol/L (25 mg/dL)；③出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括反應(yīng)差、激惹、頸阻陽(yáng)性、肌張力增高或減弱、哭聲尖、角弓反張、原始反射減弱等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：窒息、電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因以及宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷。

入院后根據(jù)家屬的知情同意原則分為亞低溫組和常規(guī)組。兩組新生兒的性別、入院年齡、體質(zhì)量、胎齡的差異均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組患兒入院時(shí)(入院第1天)均行經(jīng)皮膽紅素測(cè)定，血常規(guī)、神經(jīng)烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)、生化全套、aEEG檢查。常規(guī)組主要采用外周動(dòng)靜脈雙管同步換血術(shù)及藍(lán)光治療等常規(guī)治療。亞低溫組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用選擇性頭部亞低溫治療，儀器為Olympic Cool-Cap 004204A冰帽系統(tǒng)(NATUS MEDICAL INCORPORATED)，將患兒直腸溫度控制在34～35℃，前囟溫度維持20～25℃，皮膚溫度維持于33～34.5℃。持續(xù)治療72 h后儀器自動(dòng)進(jìn)入復(fù)溫程序[7]。入院第7天，兩組患兒均再次檢測(cè)NSE及aEEG檢查，并行18F-FDG PET/CT腦葡萄糖代謝檢測(cè)，獲取標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value,SUV)。

1.2.1 aEEG

采用Nicolet One Monitor-尼高力32導(dǎo)振幅整合腦功能監(jiān)護(hù)儀描計(jì)(美國(guó)尼高力公司)，描計(jì)來(lái)自P3、P4、C3、C4、F3、F4的aEEG 4 h。aEEG的結(jié)果根據(jù)背景活動(dòng)狀態(tài)、睡眠覺(jué)醒周期(sleep-wake cycle,SWC)和癲癇性活動(dòng)情況進(jìn)行異常程度判斷[8-9]。①背景活動(dòng)分為連續(xù)正常電壓(continuous normal voltage,CNV)、不連續(xù)電壓(discontinuous voltage,DC)、連續(xù)低電壓(continuous low voltage,CLV)、爆發(fā)-抑制(burst-suppression,BS)(爆發(fā)次數(shù)≥100次/h為BS+，爆發(fā)次數(shù)＜100次/h為BS-)和電靜止(flat trace,FT)等[8]。②癲癇性活動(dòng)分為單次驚厥、反復(fù)驚厥、癲癇持續(xù)狀態(tài)等[9]。③SWC分為成熟SWC、不成熟SWC、無(wú)SWC[9]。異常程度分為輕度異常和重度異常[8]。

表1 兩組新生兒一般情況比較

1.2.218F-FDG PET/CT檢查

檢查前所有新生兒均停止喂奶1～2 h，測(cè)血糖及體質(zhì)量，期間可喂白開(kāi)水安慰。靜脈注射18F-FDG約1 h后，仰臥位頭部固定棉被包裹，采用PET成像儀(PHLILIPS Gemini TF)檢測(cè)SUV。檢查期間由一名醫(yī)生及護(hù)士攜帶搶救器材全程監(jiān)護(hù)新生兒。18F-FDG為本院核醫(yī)學(xué)科PET中心制備，注射液無(wú)色透明，放射化學(xué)純度＞99.9%，無(wú)載體，注射劑量3.7 MBq/kg，相當(dāng)于0.1 mCi/kg[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，定量資料以(xˉ±s)表示，定性資料以百分率表示。定量資料符合正態(tài)分布用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用秩和檢驗(yàn)；定性資料中，無(wú)序資料用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)。NSE治療后組間比較用協(xié)因素方差分析，相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析。顯著性水平ɑ=0.05。

2 結(jié)果

2.1 血清總膽紅素

兩組新生兒換血前后血清總膽紅素?zé)o顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 NSE

兩組治療后NSE均顯著降低(P＜0.001)。治療前兩組NSE比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，治療后亞低溫組NSE顯著低于常規(guī)組(P＜0.001)。見(jiàn)表3。

2.3 aEEG檢測(cè)

aEEG檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.3.1 背景活動(dòng)

常規(guī)組治療前后的背景活動(dòng)無(wú)顯著性差異(P＞ 0.05)；亞低溫組治療后的背景活動(dòng)較治療前趨于正常(P＜0.05)；治療前、后，兩組背景活動(dòng)比較均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表4。

2.3.2 SWC

兩組治療后SWC均明顯趨于成熟(P＜0.01)；治療前兩組SWC比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)；治療后亞低溫組較常規(guī)組SWC更趨于成熟(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表2 兩組換血前后血清總膽紅素比較(mmol/L)

表3 兩組治療前后NSE比較(ng/ml)

2.3.3 癲癇性活動(dòng)

兩組治療后發(fā)生癲癇性活動(dòng)均較治療前明顯減少(P＜0.05)；治療前兩組癲癇性活動(dòng)比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)；治療后亞低溫組較常規(guī)組癲癇性活動(dòng)發(fā)生明顯較少(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

2.3.4 異常程度

兩組治療后的aEEG均較治療前明顯趨于正常(P＜0.05)；治療前兩組aEEG異常程度比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，而治療后亞低溫組較常規(guī)組的aEEG明顯趨于正常(P＜0.01)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后aEEG檢測(cè)結(jié)果

圖1 兩組治療前后aEEG圖像

2.418F-FDG PET/CT檢查

亞低溫組較常規(guī)組腦葡萄糖代謝增高(P＜0.05)；亞低溫組各腦區(qū)SUV較常規(guī)組明顯增高(P＜0.01)。見(jiàn)表5、圖2。

表5 兩治療后腦葡萄糖代謝情況

2.5 資料相關(guān)性

治療后，aEEG異常程度與SUV呈負(fù)相關(guān)(r=-0.640,P＜0.001)，與NSE呈正相關(guān)(r=0.666,P＜0.001)。NSE與SUV呈負(fù)相關(guān)(r=-0.690,P＜0.001)。

3 討論

新生兒黃疸是新生兒期需要評(píng)估及處理的最常見(jiàn)臨床問(wèn)題，嚴(yán)重的新生兒高膽紅素血癥會(huì)導(dǎo)致膽紅素腦病發(fā)生，膽紅素腦病是新生兒黃疸最嚴(yán)重的后果[11]。

膽紅素如何產(chǎn)生細(xì)胞水平的毒性作用目前仍存在爭(zhēng)議，有幾種假說(shuō)：①經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)穿過(guò)到亞細(xì)胞器(如線粒體)的脂質(zhì)，干擾能量代謝[12]；②與特異的膜、細(xì)胞器或細(xì)胞質(zhì)蛋白結(jié)合，抑制其功能；③損傷和直接干擾DNA功能。

有研究證實(shí)[13]，游離膽紅素濃度與高膽紅素血癥的持續(xù)時(shí)間在高間接膽紅素腦病及以后永久的神經(jīng)細(xì)胞損傷方面起重要作用。膽紅素腦病分為急性膽紅素腦病(acute bilirubin encephalopathy,ABE)和慢性膽紅素腦病(chronic bilirubin encephalopathy,CBE)。ABE指膽紅素神經(jīng)毒性所致的急性中樞損害，早期表現(xiàn)為肌張力減低、嗜睡、哭聲尖、吸吮差，而后出現(xiàn)肌張力增高、角弓反張、激惹、發(fā)熱、驚厥、甚至死亡；CBE指出生數(shù)周后出現(xiàn)的膽紅素神經(jīng)毒性作用所引起的永久性損害及后遺癥，包括椎體外系運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力喪失、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和牙釉質(zhì)發(fā)育異常。

當(dāng)前普遍運(yùn)用MRI診斷膽紅素腦病。另有研究指出磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)較MRI更能早期診斷[11]，其主要從能量代謝方面進(jìn)行檢測(cè)，包括檢測(cè)膽堿、肌酸、N-乙酰天冬氨酸、脂質(zhì)、乳酸鹽等。新生兒大腦能量幾乎完全由葡萄糖氧化供給，由于膽紅素能阻滯腦細(xì)胞膜電位傳導(dǎo)，影響腦細(xì)胞功能狀態(tài)，降低腦細(xì)胞能量代謝水平，導(dǎo)致葡萄糖利用率下降，此時(shí)神經(jīng)病理改變以腦局部為特征，導(dǎo)致大腦部分損害。

圖2 18F-FDG PET/CT腦葡萄糖代謝比較

18F-FDG是葡萄糖的同分異構(gòu)體，被吸收后代謝為6-磷酸-FDG，不再代謝為其他物質(zhì)，可滯留于腦；6-磷酸-FDG在大腦內(nèi)的蓄積及含量反映了大腦葡萄糖利用率和葡萄糖代謝情況。在患兒血糖穩(wěn)定的情況下，PET顯示大腦葡萄糖代謝是均勻分布。18F-FDG目前是最常用的放射性示蹤劑[15]?！遁椛浞雷o(hù)規(guī)定》中規(guī)定，1次應(yīng)急照射限值體內(nèi)核素的劑量100 mCi以下是安全的，我們使用的劑量在安全范圍內(nèi)，研究中也未見(jiàn)任何由18F-FDG PET/CT檢查所帶來(lái)的不良后果，故其運(yùn)用于新生兒領(lǐng)域是安全的[16]。

SUV是評(píng)估腦葡萄糖代謝情況的良好指標(biāo)[17]。由于膽紅素神經(jīng)毒性導(dǎo)致腦葡萄糖利用率降低，可表現(xiàn)為SUV降低。各腦區(qū)SUV均可測(cè)定，能更好地了解具體部位的受損情況。PET/CT從能量代謝角度檢測(cè)異常，能更早發(fā)現(xiàn)MRI等檢查不能發(fā)現(xiàn)的異常，能實(shí)現(xiàn)早期診斷膽紅素腦病，指導(dǎo)后續(xù)治療并在評(píng)估預(yù)后上具有一定價(jià)值。

NSE是糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶，主要存在于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中。大量研究均表明，血中NSE水平與腦損傷呈正相關(guān)，NSE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的敏感指標(biāo)[18-19]。我們的研究也證實(shí)NSE與葡萄糖代謝呈負(fù)相關(guān)，即NSE值越大，腦代謝越低，腦損傷越嚴(yán)重。檢測(cè)NSE存在假陽(yáng)性可能，為避免假陽(yáng)性，應(yīng)盡早送檢及避免溶血。

膽紅素腦病的常用電生理檢查是腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(brain stem auditory-evoked potentials,BAEP)[20-21]。aEEG是簡(jiǎn)單化的單通道腦電監(jiān)測(cè)，信號(hào)來(lái)自雙頂骨電極，通過(guò)放大、頻率濾過(guò)、振幅壓縮和整合，以6 cm/h的速度輸出在記錄紙上。作為一種新的檢查手段，它可以評(píng)價(jià)新生兒腦發(fā)育成熟度，評(píng)價(jià)新生兒腦損傷的程度，判斷遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育預(yù)后及早期發(fā)現(xiàn)、診斷新生兒腦病等。與BAEP比較，它沒(méi)有環(huán)境的限制。在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室中，許多患兒無(wú)法進(jìn)行影像學(xué)及BAEP檢查，而aEEG可實(shí)現(xiàn)床旁檢查，達(dá)到實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、早期診斷和評(píng)估的目的。羅芳等[22]報(bào)道，以aEEG為主要內(nèi)容的模塊化神經(jīng)電生理體系的多項(xiàng)腦功能指標(biāo)監(jiān)測(cè)，可以用于膽紅素腦病急性期的腦功能監(jiān)測(cè)，并與臨床分期、BAEP異常分級(jí)存在相關(guān)性；對(duì)臨床預(yù)后亦有一定的評(píng)估價(jià)值。本研究也得出aEEG與PET/CT檢測(cè)的腦代謝情況及NSE有相關(guān)性。

亞低溫作為一種新的治療方法，有理論基礎(chǔ)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給予肯定。膽紅素?fù)p傷神經(jīng)細(xì)胞，主要通過(guò)干擾能量代謝，與特異的膜、細(xì)胞器或細(xì)胞質(zhì)蛋白結(jié)合，抑制其功能及損傷和直接干擾DNA功能；膽紅素使神經(jīng)末梢突觸膜去極化反應(yīng)減弱，多巴胺合成與釋放及對(duì)酪氨酸攝取減少，細(xì)胞膜鈉泵及鈣泵蛋白輔酶A和C活性受抑制，細(xì)胞核酸與蛋白質(zhì)合成受阻。低溫可促進(jìn)鈉泵及鈣泵活性的恢復(fù)，減少鈣離子超載，進(jìn)而抑制磷脂酶A2的激活，保護(hù)蛋白激酶C和鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ的活性，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷。低溫還可改善受損組織DNA與轉(zhuǎn)錄因子的活性，抑制DNA的裂解，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，從而減輕腦組織損傷，起到腦保護(hù)作用，并促進(jìn)腦功能的恢復(fù)[23]。王麗梅等[24]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后也指出，亞低溫可明顯減輕膽紅素腦病腦組織的病理變化，對(duì)腦組織具有治療及保護(hù)作用。亞低溫在新生兒領(lǐng)域治療的安全性已得到證實(shí)[16,25-27]。

本研究中，亞低溫組患兒出現(xiàn)頭皮水腫8例，治療結(jié)束后，未經(jīng)特殊處理，3～5 d自行消退，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)。治療新生兒缺氧缺血性腦病的亞低溫治療時(shí)間推薦為72 h[28-29]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，最長(zhǎng)治療時(shí)間窗為48 h。我們根據(jù)新生兒缺氧缺血性腦病治療時(shí)間窗設(shè)計(jì)本研究，但是否是最理想的治療時(shí)間窗，有待進(jìn)一步研究。

常規(guī)治療對(duì)膽紅素腦病，無(wú)論是臨床癥狀和體征改善，還是NSE、aEEG和腦細(xì)胞代謝，療效肯定；在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用亞低溫治療，可以取得更好的療效。本研究中，亞低溫組經(jīng)過(guò)治療后無(wú)腦葡萄糖代謝降低者；而常規(guī)組中，經(jīng)過(guò)治療后，腦葡萄糖代謝降低者占66.7%，正常者占33.3%?？梢?jiàn)亞低溫治療急性膽紅素腦病具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Effect of Mild Hypothermia Therapy on Neonatal Bilirubin Encephalopathy:Evaluated with18F-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/CT andAmplitude Integrated Electroencephalogram

YAN Yun,LI Qing-ping,DONG Wen-bin,JIA Wen,GUO Lin,ZHAI Xue-song,KANG Lan
First Department of Neonatology,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou,Sichuan 646000,China

LI Qing-ping.E-mail:lzlqp@126.com

Objective To investigate the clinical effect of mild hypothermia on neonatal bilirubin encephalopathy,and the value of18F-fluorodeoxyglucose(18F-FDG)positron emission tomography(PET)/CT and amplitude integrated electroencephalogram(aEEG)for diagnosis and evaluation of curative effect.Methods From May,2013 to December,2014,29 newborns with bilirubin encephalopathy were divided into conventional group(n=15)and mild hypothermia group(n=14).The conventional group

conventional therapy,and the other group received mild hypothermia in addition.The aEEG and neuron-specific enolase(NSE)were measured before and after treatment, as well as the glucose metabolism rate with18F-FDG PET/CT after treatment.Results The NSE was lower after treatment in both groups(t＞9.670,P＜0.001),and was lower in the mild hypothermia group than in the conventional group(F=46.146,P＜0.001).After treatment, sleep-wake cycle(SWC),epileptiform activity and the degree of abnormality were obviously improved(P＜0.05),and were better in the mild hypothermia group than in the conventional group(P＜0.05).The cerebral glucose metabolism rate was significantly better in the mild hypothermia group than in the conventional group(t＞2.943,P＜0.01).The cerebral glucose metabolism rate was negatively correlated with aEEG and NSE(r＞0.640,P＜0.05).Conclusion Mild hypothermia therapy could further promote the energy metabolism of brain cells in neonatal bilirubin encephalopathy.18F-FDG PET/CT and aEEG can be used for early diagnosis and therapeutic evaluation.

newborn;bilirubin encephalopathy;mild hypothermia;18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/CT;amplitude integrated electroencephalography;glucose metabolism;neuron-specific enolase

R722.1

A

1006-9771(2017)06-0690-06

2016-08-25

2016-12-08)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.06.015

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，四川瀘州市646000。作者簡(jiǎn)介：顏云(1988-)，女，漢族，貴州貴陽(yáng)市人，碩士，醫(yī)師，主要研究方向：新生兒腦病。通訊作者：李清平(1958-)，男，漢族，四川瀘州市人，碩士，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：新生兒疾病。E-mail:lzlqp@126.com。