李 玲 陸申新 崔春曉 曾曉清 陳世耀

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科-復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 上海 200032)

591例肝硬化患者門靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素分析

李 玲 陸申新 崔春曉 曾曉清 陳世耀△

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科-復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 上海 200032)

目的 研究內(nèi)鏡治療預(yù)防肝硬化食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅颊唛T靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法 回顧性分析2008-2013年間就診于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科行內(nèi)鏡治療預(yù)防食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅母斡不颊?收集相關(guān)臨床資料,對可能影響PVT形成的因素進(jìn)行單因素分析和多因素Logistic回歸分析。結(jié)果 研究共納入患者591名,分為PVT組(n=122,20.64%)和無PVT組(n=469,79.36%)。單因素分析顯示兩組間MELD評分、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血尿素氮、切脾比例差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn):MELD評分、血尿素氮降低、D-二聚體升高、脾臟切除史是與PVT形成相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值分別為0.016,0.026,0.014和<0.001)。結(jié)論 肝硬化患者應(yīng)定期隨訪MELD評分、肝功能、D-二聚體水平及腹部超聲,對有脾臟切除史的患者需給予更高警惕。

肝硬化; 食管胃靜脈曲張; 門靜脈血栓; 危險(xiǎn)因素

門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)是指發(fā)生在門靜脈系統(tǒng)內(nèi)的血栓,其在一般人群中的患病率約為1%[1],在肝硬化患者中PVT的發(fā)生率約為7%～28%[2-6],而在已診斷的PVT患者中肝硬化患者占22%～28%[1,7]。PVT的存在會(huì)進(jìn)一步減慢門靜脈血流速度、加重門靜脈高壓,從而可能加速肝功能失代償、增加肝硬化患者食管胃靜脈曲張出血率,并影響內(nèi)鏡止血成功率和預(yù)防再出血療效[8],同時(shí)也增加肝移植患者術(shù)后死亡率[9]。曾有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者中促凝因子第三抗凝血酶因子(anti-thrombin III,AT-III)明顯高于抗凝因子蛋白C (protein C,PC),因此認(rèn)為肝硬化患者的高凝狀態(tài)是導(dǎo)致了PVT的產(chǎn)生原因之一[10]。其他國內(nèi)外相關(guān)研究中門靜脈血流速度<15 cm/s (OR=44.9,P<0.001)[3]、糖尿病史(OR=2.15,P=0.01)、血紅蛋白水平(OR=0.972,P=0.02)[4]、最大側(cè)支循環(huán)的流量(HR=3.922,P<0.000 1)[5]、大食管胃靜脈曲張(≥2級)(HR=2.14,P=0.004)、凝血酶原時(shí)間(HR=0.82,P=0.03)[11]、脾切除術(shù)史(OR=3.179,P=0.042)、曲張靜脈硬化劑治療史(OR=2.508,P=0.037)、糖尿病史(OR=2.244,P=0.039)、血紅蛋白(OR=1.013,P=0.002)[12]、FIB水平(OR=0.351,P=0.031)[13]、D-二聚體水平(OR=13.420,P=0.001)及Child-Pugh評分(OR=10.237,P=0.014)[14]等均被認(rèn)為是PVT形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素。但是現(xiàn)有研究樣本量較小、研究人群特征各異,各研究之間很少有結(jié)論能夠互相驗(yàn)證,因而目前尚無PVT危險(xiǎn)因素相關(guān)Meta分析發(fā)表。

我國肝硬化患者中乙肝病毒感染為主要病因的占半數(shù)以上,并且行脾切除術(shù)緩解門靜脈高壓的比例高于國外,因此國外相關(guān)肝硬化患者PVT的危險(xiǎn)因素不一定適用于國內(nèi)患者。曾有食管胃靜脈曲張破裂出血史的肝硬化患者其預(yù)后與無出血史的患者相比更差,近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展,內(nèi)鏡治療越來越多的用于預(yù)防肝硬化患者食管胃靜脈曲張破裂出血或再出血,研究這部分患者PVT的危險(xiǎn)因素有助于發(fā)現(xiàn)PVT高?；颊?為預(yù)防和及時(shí)治療PVT提供依據(jù),進(jìn)而改善預(yù)后。本文通過回顧性研究的方法分析該部分患者PVT形成的危險(xiǎn)因素,以期為預(yù)防、診斷、治療肝硬化PVT形成高危患者提供證據(jù),幫助延緩整個(gè)肝硬化的病情進(jìn)展、減少并發(fā)癥、改善預(yù)后。

資 料 和 方 法

病例選擇 連續(xù)納入2008年1月1日至2013年12月31日于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院首次行內(nèi)鏡治療預(yù)防食管胃靜脈曲張破裂再出血的肝硬化患者。肝硬化依據(jù)病史、體格檢查、輔助檢查結(jié)果,參照2015年慢性乙型肝炎防治指南、2015年丙型肝炎防治指南和2010酒精性肝病診療指南等相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。PVT診斷依據(jù)超聲或計(jì)算機(jī)斷層顯像(computerized tomography,CT)/磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的結(jié)果進(jìn)行判斷。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡大于18周歲、有食管胃靜脈曲張破裂出血史、未曾接受過內(nèi)鏡治療、未曾接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)治療、入院時(shí)有PVT相關(guān)檢查資料者、住院治療并有完整臨床資料者。排除標(biāo)準(zhǔn):合并惡性腫瘤(肝癌或其他部位的惡性腫瘤)。

數(shù)據(jù)收集 回顧性查閱所有納入研究患者的病史、首次入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及輔助檢查結(jié)果,根據(jù)首次入院時(shí)是否合并PVT將患者分為PVT組與無PVT組。記錄并分析PVT組與無PVT組患者的年齡、性別、Child評分、MELD評分等一般情況,紅細(xì)胞(red blood cell,RBC)、白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板(platelet,PLT)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)、血鈉(natrium,Na)、D-二聚體、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)等實(shí)驗(yàn)室檢查,CT/MRI影像學(xué)檢查結(jié)果以及肝硬化原因、是否合并糖尿病、有無脾臟切除術(shù)史、既往出血次數(shù)等臨床特點(diǎn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有采集的數(shù)據(jù)均使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行處理。首先進(jìn)行單因素檢驗(yàn):正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±四分位數(shù)范圍(interquartile range,IQR)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析中P<0.2的變量納入Logistic回歸模型,最終得出與肝硬化患者PVT發(fā)生相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

結(jié) 果

一般情況 共有591例患者納入研究,其中PVT組122例(20.64%),無PVT組469例(79.36%)。排除患者組成情況見表1,共有522例。

表1 排除患者構(gòu)成表

591名患者的臨床特征見表2。其中共有132名(22.34%)患者既往有脾切除術(shù)史,其中PVT組56人,無PVT組76人。在內(nèi)鏡治療方面,每一位患者在此次入院后接受至少1次內(nèi)鏡治療(包括:內(nèi)鏡下套扎治療、內(nèi)鏡下套扎聯(lián)合組織膠注射、內(nèi)鏡下胃底組織膠注射)。

表2 591名患者臨床特征

aHepatitis B cirrhosis (n=319),hepatitis C cirrhosis (n=20);bAlcoholic cirrhosis (n=62),cholestatic cirrhosis (n=28),autoimmune cirrhosis (n=22),cryptogenic cirrhosis (n=81),schistosomal cirrhosis (n=53),overlap syndrome (n=1);cAll the patients were hepatitis B cirrhosis combined with schistosomal cirrhosis.

PVT危險(xiǎn)因素的單因素分析 結(jié)果顯示兩組患者中MELD評分、RBC、Hb、PLT、WBC、TBIl、ALT、BUN、Cr、D-二聚體、PT、切脾比例、腹水比例、既往出血次數(shù)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.2,表3、4)。

表3 肝硬化患者PVT形成危險(xiǎn)因素的單因素分析(連續(xù)性變量)

表4 肝硬化患者PVT形成危險(xiǎn)因素的單因素分析(分類變量)

aFive patients of mixed reasons of liver cirrhosis were analyzed in the viral liver cirrhosis group.

PVT危險(xiǎn)因素的多因素非條件Logistic回歸分析 將所有單因素分析中P<0.2的因素:MELD評分、RBC、Hb、PLT、WBC、TBIL、ALT、BUN、Cr、D -二聚體、PT、切脾比例、既往出血次數(shù),共13項(xiàng)因素代入多因素非條件Logistic回歸模型進(jìn)行分析。在用“進(jìn)入法”進(jìn)行回歸分析后,MELD評分、BUN、D -二聚體、脾臟切除史是與PVT形成相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值分別為0.016,0.026,0.014,和<0.001),結(jié)果見表5。

討 論

目前大部分研究者認(rèn)為PVT會(huì)對肝硬化患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響,但是在肝硬化患者PVT的危險(xiǎn)因素研究方面,尚無較為一致的意見。納入本研究的均為既往有肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血史、行第1次內(nèi)鏡治療預(yù)防再出血的患者,其中20.64%的患者在入院時(shí)已經(jīng)合并PVT,發(fā)生率與既往文獻(xiàn)報(bào)道的相符[1]?；颊咧?4%為乙型肝炎后肝硬化,90%以上為肝功能Child A/B級,既往接受過脾臟切除的有22.34%,針對該患者人群的研究,已報(bào)道的尚不多。

表5 肝硬化患者PVT形成危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

本研究中MELD評分為PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.08,95% CI:1.01～1.16,P=0.021)。有研究顯示PVT的發(fā)生與肝功能水平有關(guān),多發(fā)生在Child B/C級的患者中[5]。Zocco等[3]的研究表明MELD評分≥13分,PVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。MELD評分是評價(jià)肝病患者肝功能水平的一種方法,2000年Malinchoc等[15]最早采用MELD評分來預(yù)測終末期肝病行TIPS術(shù)后患者的死亡率,并且證實(shí)其可用來預(yù)測終末期肝病患者的術(shù)后生存時(shí)間及死亡率。與Child-Pugh評分相比,其更多地納入實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),同時(shí)除外肝性腦病、腹水等不同醫(yī)師評價(jià)可能會(huì)有較大偏差的指標(biāo)。但是由于MELD評分沒有考慮門靜脈高壓并發(fā)癥對患者實(shí)際預(yù)后的影響,因此尚不能代替Child-Pugh評分在評估肝病患者預(yù)后中的地位,兩種評分方式在臨床工作中均有使用。本研究中兩組患者見Child-Pugh評分無明顯差異,而MELD評分為獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示MELD評分在肝功能代償期的患者中預(yù)測PVT形成的效率高于Child-Pugh評分。

脾切除史作為PVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素已被許多研究證實(shí)。肝硬化患者脾臟切除術(shù)后PVT的發(fā)生率可達(dá)24.3%～62.5%[16-18],脾切除術(shù)將PVT發(fā)生率提高3～10倍[12,16]。本研究中,有脾切除史的患者PVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無脾切除術(shù)史患者的5.47倍(OR=5.47,95% CI:2.81～10.65,P<0.001)。其除了與患者術(shù)前的肝功能狀態(tài)、出凝血情況有關(guān)外,手術(shù)對血管的直接損傷、術(shù)中出血或補(bǔ)液不足造成微循環(huán)血量不足、血液黏滯度增加、脾切除時(shí)脾靜脈的殘端較長易形成盲袋導(dǎo)致血液淤滯、術(shù)后門靜脈壓力降低、血流量減少、流速減慢[18]以及脾切除術(shù)后血小板數(shù)量短期內(nèi)驟升[19]等均可增加PVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中多數(shù)患者切脾后并未接受正規(guī)的抗凝/抗血小板治療,因此無法得知切脾與PVT產(chǎn)生之間的先后順序。根據(jù)本研究的結(jié)果,建議肝硬化患者切脾術(shù)后定期接受影像學(xué)檢查檢測PVT的發(fā)生,盡早發(fā)現(xiàn)并治療PVT,是否給予預(yù)防性抗凝,根據(jù)患者特點(diǎn)予以個(gè)體化治療。

D -二聚體水平增高可反映繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng),因此被廣泛應(yīng)用于血栓性疾病的診斷、鑒別診斷、病情監(jiān)測及預(yù)后判斷中。本研究發(fā)現(xiàn)D -二聚體升高是肝硬化患者PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,國內(nèi)外均有類似研究結(jié)果發(fā)表,2015年發(fā)表的一項(xiàng)納入21篇相關(guān)文獻(xiàn)的Meta分析認(rèn)為D -二聚體是肝硬化患者PVT形成的診斷標(biāo)記,并且對于接受了緩解門脈高壓手術(shù)后的患者尤為重要[20],2016年國內(nèi)的研究同樣支持該結(jié)論[21]。因此監(jiān)測肝硬化患者的D -二聚體水平有助于早期發(fā)現(xiàn)PVT,對于外科手術(shù)降門脈壓力術(shù)后患者,D -二聚體聯(lián)合血小板或許可以更好地預(yù)測PVT的發(fā)生。對于內(nèi)鏡治療后患者,相關(guān)指標(biāo)是否有同樣良好的預(yù)測作用尚需前瞻性研究證實(shí)。

尿素是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物,氨基酸脫氨基產(chǎn)生NH3和CO2,兩者在肝臟中合成尿素。血尿素氮水平降低,從一個(gè)側(cè)面反映了肝硬化患者整體營養(yǎng)狀況較差。

本研究存在以下不足:首先,由于是單中心研究并且研究對象未納入接受外科手術(shù)或藥物治療預(yù)防食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅幕颊?因此存在選擇偏移。其次,本研究為回顧性研究,在病史數(shù)據(jù)的收集上無法避免回憶偏倚。研究中所有PVT患者均為部分性PVT,因回顧性研究的時(shí)間局限性,導(dǎo)致無法明確其是否為PVT自發(fā)再通的結(jié)果。最后,在PVT診斷方面,由于患者入院時(shí)間不同,接受的影像學(xué)檢查方式未能統(tǒng)一,各種檢查方式在PVT方面的靈敏度和特異度存在差異,本研究中未按影像學(xué)檢查類型對患者進(jìn)一步分層,故存在PVT診斷的假陰性病例,可能會(huì)對研究結(jié)果產(chǎn)生混雜影響。因此本研究結(jié)論尚需要更多的前瞻性大樣本量研究幫助明確。

上述研究結(jié)果顯示肝硬化患者PVT的發(fā)生受到多因素的影響,提示PVT形成不僅與出凝血功能失衡有關(guān),更與肝功能狀態(tài)相關(guān)。MELD評分高、D -二聚體增高、BUN降低、有脾切除史是肝硬化食管胃靜脈曲張患者發(fā)生門脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝硬化患者應(yīng)定期隨訪MELD評分、肝功能、D -二聚體水平及腹部超聲,對有脾切除史的患者應(yīng)給予更高的警惕。密切隨訪高?；颊哂兄诩皶r(shí)發(fā)現(xiàn)PVT并采取措施。

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Risk factor analysis for portal vein thrombosis in 591 patients with liver cirrhosis

LI Ling, LU Shen-xin, CUI Chun-xiao, ZENG Xiao-qing, CHEN Shi-yao△

(DepartmentofGastroenterology,ZhongshanHospital,FudanUniversity-Evidence-basedMedicineCenterofFudanUniversity,Shanghai200032,China)

Objective To observe the risk factors for portal vein thrombosis (PVT) in cirrhotic patients prior to receiving endoscopic treatment to prevent gastroesophageal varices rebleeding.Methods A retrospective analysis was conducted on cirrhotic patients admitted to Zhongshan Hospital,Fudan University from 2008 to 2013 for secondary prevention of gastroesophageal varices bleeding via endoscopic treatment.Relevant information and data were collected,followed by an univariate analysis and multiple Logistic regression analysis in attempt to identify potential factors affecting the formation of PVT. Results Totally 591 patients were enrolled in the present study and were classified as present-PVT group (n=122,20.64%) and absent-PVT group (n=469,79.36%).Univariate analysis showed that MELD score,hemoglobin,platelet count,total bilirubin,alanine aminotransferase,blood urea nitrogen,splenectomy ratio all achieved statistical significance between the two groups (P<0.05).The multiple Logistic regression showed that MELD score,lowered blood urea nitrogen,elevated D-dimer and history of splenectomy were independent factors associated with the formation of PVT (Pvalues were separately 0.016,0.026,0.014 and <0.001). Conclusions

Cirrhotic patients should receive regular surveillance for MELD score,liver function,D-dimer and portal vein ultrasonography,especially in patients

with a previous history of splenectomy.

liver cirrhosis; gastroesophageal varices; portal vein thrombosis; risk factors

R575.2+1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.006

2016-09-12;編輯:王蔚)

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目(15411950501)

△Corresponding author E-mail:chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the Scientific Research Projects from Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (15411950501).