姚懷兵，趙 毅，李金娜，劉 宏，任 方，黃 炯

(1.新疆農業(yè)大學動物醫(yī)學學院，新疆烏魯木齊 830052；2.天康生物股份有限公司,新疆烏魯木齊 830000；3.新疆畜牧科學院獸醫(yī)研究所，新疆烏魯木齊 830000)

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文獻綜述

口蹄疫病毒P1結構蛋白和3A非結構蛋白研究進展

姚懷兵1，趙 毅2，李金娜1，劉 宏2，任 方2，黃 炯3*

(1.新疆農業(yè)大學動物醫(yī)學學院，新疆烏魯木齊 830052；2.天康生物股份有限公司,新疆烏魯木齊 830000；3.新疆畜牧科學院獸醫(yī)研究所，新疆烏魯木齊 830000)

口蹄疫病毒(FMDV) P1 基因所編碼的結構蛋白是FMDV衣殼的主要蛋白，是其主要抗原位點所在的區(qū)域，決定著FMDV的抗原性，3A非結構蛋白能與宿主細胞結合，其特征性變化與病毒的表型變化密切相關，影響著宿主嗜性和致病力，P1和3A基因都是FMDV研究的熱點。論文綜述了FMDV P1和3A基因及其所編碼蛋白的結構、抗原特性及其生物學功能的研究現(xiàn)狀，為后續(xù)FMDV研究提供參考。

口蹄疫病毒；P1結構蛋白；3A非結構蛋白；抗原特性

口蹄疫病毒(Foot-and-mouth disease virus，F(xiàn)MDV)屬小RNA病毒科(Picornaviridae)口蹄疫病毒屬(Aphthovirus)，是無囊膜病毒，其基因組為一條單股線狀的正鏈RNA，約由8 500 bp組成，是FMDV感染宿主和遺傳的基礎[1-2]。FMDV的病毒粒子由外層的衣殼和里面的RNA兩部分所構成，其基因組的中部有一個大的開放閱讀框(ORF)，它能編碼病毒的多聚蛋白，多聚蛋白經一級裂解成為P1結構蛋白和P2、P3非結構蛋白；經二級裂解為1A、1B、1C、1D、2A、2B、2C和3A、3B、3C、3D，再經三級裂解為VP0或VP4、VP2、VP3、VP1(P1基因編碼區(qū))，3～4 種結構蛋白Lab、Lb、2A、2B、2C(P2基因編碼區(qū))和3A、3B、3C、3D(P3基因編碼區(qū))8～9 種非結構蛋白；三級裂解完成后， P1結構蛋白最終裂解為VP1 、VP2 、VP3 和VP4 ，這4種結構蛋白是構成FMDV衣殼的主要結構[3]。其中，結構蛋白VP1 、VP2 、VP3是構成病毒衣殼的主要蛋白，也是最主要的抗原蛋白[4-5]，其大多數(shù)的抗原表位(antigenic epitope)都位于FMDV衣殼蛋白上，決定著FMDV對宿主的抗原性及免疫原性。

3A基因位于FMDV非結構蛋白P3區(qū)，是一個比較保守的基因區(qū)域，參與病毒RNA整個復制過程。已有研究表明，3A基因可能決定著宿主特異性和FMDV的毒力，它在進化過程中所發(fā)生的變異與宿主動物對病毒的選擇優(yōu)勢相關[6]。為此，本文對P1結構蛋白和3A非結構蛋白的結構、功能及其在研制新型疫苗中的作用進行綜述，旨在為FMDV基因組的研究提供參考。

1 FMDV P1和3A基因的結構

1.1 FMDV P1結構蛋白

FMDV P1基因區(qū)全長約2 200 bp，依次編碼85、218、220、213個氨基酸數(shù)量的結構多肽，依次形成1A(VP4)、1B(VP2)、1C(VP3)和1D(VP1) 4 種結構蛋白[7]。研究者已經對不同毒株FMDV的核苷酸和氨基酸序列進行了同源性分析，表明VP1具有血清型的特異性，是所有基因中最容易發(fā)生變異的一段區(qū)域。目前，對FMDV的分型主要是由VP1基因的遺傳衍化關系所決定[8]。VP1基因編碼的1D蛋白與1A、1B、1C 其他3 種結構蛋白各60拷貝數(shù)，呈對稱的20面體結構，共同組成FMDV的衣殼，其中1D蛋白大部分暴露于FMDV衣殼粒子外面，是誘導機體產生中和抗體的主要抗原，也是決定FMDV抗原的主要成分。VP1 、VP2 、VP3 位于FMDV衣殼粒子的表面，大部分VP4則埋在衣殼的內部，位于VP2和VP3之間，在其N端含有1個十四碳酸。VP1、VP2 和VP3 有著極其相似的結構，均呈楔形，由8股β折疊片和2個α螺旋組成的圓筒狀所組成，每股β折疊片是由2個4條鏈組成的β片層結構組成，可依次被劃分為A、B和C 3個功能區(qū)。β片層結構相連的環(huán)和C端位于衣殼的表面，N端位于衣殼的內側，這些環(huán)形結構和C末端在一定程度上與FMDV的抗原結構有很大的聯(lián)系。這4種結構蛋白參與、決定著FMDV的免疫原性，是研究FMDV免疫原性及研發(fā)新型疫苗的基礎。

1.2 FMDV 3A非結構蛋白

FMDV 非結構蛋白3A位于高度保守的P3非結構蛋白的編碼區(qū)，有459 個核苷酸，編碼153 個氨基酸，具有疏水基，能與宿主細胞相結合，在正鏈RNA合成起始時能把VPg錨定在細胞膜上，并能誘發(fā)細胞內的膜繼續(xù)增生。3A蛋白前半部分的保守序列形成了以α螺旋為主的二級結構，后半部則為無規(guī)則卷曲。它的C段易突變，其它區(qū)變異呈零星散在。張顯升等[9]認為3A蛋白的特征性變化可能與FMDV的表型變化具有一定的相關性。由此可以推論，F(xiàn)MDV的宿主嗜性和致病力與其3A蛋白的結構密切相關。

圖1 口蹄疫病毒基因組編碼蛋白結構圖

Fig.1 Structure of genome protein of foot-and-mouth disease virus

1.3 FMDV P1和3A基因的抗原位點

O型FMDV 主要有5 個抗原位點，其中有3 個抗原位點分布在VP1上，VP1上的第140-160和200-213 位氨基酸殘基是FMDV的主要抗原位點，為B細胞的表位，能引發(fā)機體的產生體液免疫反應；抗原位點1是FMDV最主要的抗原位點之一，由G-H環(huán)(122-157 aa)和C端(200-213 aa)氨基酸殘基線型表位組成，可以誘導動物產生中和抗體，缺失了會損失疫苗的免疫原性。在決定FMDV的免疫原性和抗原性方面具有重要作用；抗原位點2和4分別由VP2結構蛋白BC環(huán)、EF環(huán)和VP3蛋白β-B“球形結節(jié)”中的一些氨基酸殘基所構成，它們多以VP1-VP3交匯點為中心，散在地分布于20面體的三重軸附近[10]；抗原位點3位于病毒粒子表面五重軸的βB-C上；抗原位點5位于G-H環(huán)內，與抗原位點1相互獨立[11]。從病毒的拓撲結構上來說，抗原位點1、2和3都是獨立的，抗原位點2和4 是相關聯(lián)的，抗原位點2～5 均由不連續(xù)的抗原表位構成，具有構象依賴性，而抗原位點1中的抗原表位不具有這種構象依賴性的特點。Grazioli等[12]研究比對分析，發(fā)現(xiàn)不同型FMDV的抗原位點均包含有VP1 蛋白G-H 環(huán)和C 端、VP2 蛋白B-C 環(huán)、VP3 蛋白部分環(huán)中的殘基，同時各型之間存在部分氨基酸殘基的替換、插入或缺失，肽鏈之間作用方式的也有所不同，造成了它們相對應抗原位點構象的差異性。Wu Q等[13]把FMDV的P1基因插入到載體腺病毒上并轉化到細胞中， FMDV P1結構蛋白被加工成VP0、VP1和VP3蛋白，此重組載體注入動物，誘導機體產生了中和抗體，其滴度與商品疫苗和單價重組載體產生的中和抗體的滴度相比要低。FMDV在免疫系統(tǒng)選擇位點中有4 個發(fā)揮關鍵作用的抗原位點，位于VP1第83 位、VP2第79 位、VP3第59、70位。Borley等[14-15]利用FMDV 三維結構學建立了一種抗原表位預測方法，能夠準確預測出多個FMDV新的抗原表位。

P1 基因在免疫原性和遺傳性方面所具有重要的特點，對其更深入地研究，可以更清楚FMDV的抗原結構特征，也能為FMD流行病學、毒株演化關系和基因工程疫苗奠定基礎，所以倍受國內外研究者的關注。 3A非結構蛋白上也有很多抗原表位，主要集中在羧基端，這些抗原表位與相應抗體的結合能力強[16-17]，通過對抗原分子表位的研究，能夠深入了解FMDV抗原的結構和功能、免疫機理，為制備新型FMD疫苗以及建立可靠的診斷方法奠定基礎。

2 FMDV P1基因極其編碼蛋白功能研究

2.1 1D 基因編碼產物VP1 的功能

在FMDV結構基因中，VP1基因因其具有血清型特異性，是FMD病毒株遺傳特性及其比較分析的首選基因。目前許多國家在FMD分子流行病學調查研究中，利用VP1基因的核苷酸序列測定和分析比較毒株間的同源性。因此，研究VP1基因為FMD流行病學調查研究、疫源的追蹤、毒株的進化分析提供理論基礎。同時，VP1也是決定FMDV抗原性的主要成分，其氨基酸的第21-40 位是重要的T細胞抗原表位；第141-160 位和第200-213 位氨基酸殘基是主要的B細胞抗原表位，能誘導動物產生中和抗體，保護動物抵抗FMDV的感染，也是抗原性的高變區(qū)[18]。VP1已被確定為是誘導產生中和抗體的主要免疫原性位點，是研制口蹄疫表位疫苗的首選基因，包含有VP1段多肽的口蹄疫合成肽疫苗能產生良好的免疫應答，并且已獲得國家批準[19]。石慶偉等[20]通過對FMDV樣品VP1基因進行實驗室檢測與分析研究，推導出樣品中的FMDV所屬的譜系；對其核苷酸進行同源性分析，推導出了與已知同源性最高的毒株；又對其氨基酸變異位點進行比對分析，找出了 FMDV樣品VP1的氨基酸序列差異位置，確定了其樣品中VP1基因的高突變區(qū)，可以為了解FMDV流行地區(qū)的遺傳變異情況，為疫苗的合理選擇、疫情預測和防治措施的制定提供數(shù)據(jù)支持。劉亞麗等[21]對南非型口蹄疫病毒的VP1基因序列及其編碼的氨基酸序列進行了比對分析，確定了VP1上含有高保守性的能與宿主細胞受體結合的位點RGD基序，在病毒入侵和免疫保護的過程中起著重要作用。其研究還證明了145(N)、152(D)、158(Q)、218(A)位是O型FMDV抗原位點1的關鍵氨基酸。FMDV上VP1主要抗原位點所處位置雖然相似，但如果關鍵性氨基酸發(fā)生變化會對病毒的抗原性及免疫原性均造成了重要影響。分析VP1的高變異區(qū)對FMDV 遺傳變異、流行病學的研究及新型疫苗的研發(fā)具有重要意義。

2.2 1C 基因編碼產物VP3 的功能

VP3蛋白位于FMDV粒子的衣殼表面，因具有無規(guī)則卷曲的柔性特點，從空間形態(tài)上調整為不同的構象，在物理形態(tài)上、生化性質上表現(xiàn)出可動性和多功能性，很大程度上增加了FMDV的抗原性[22]。研究表明VP3蛋白上的第56 位殘基的精氨酸(Arg)對病毒識別硫酸乙酰肝素受體具有決定性的作用。VP3蛋白A功能區(qū)上的游離多肽鏈和B功能區(qū)的β-折疊桶均能成為機體產生的多克隆抗體所攻擊的靶標[23]?？傮w上說，VP3蛋白具有數(shù)量較多的、分段的抗原決定簇，是構成FMDV衣殼表面的重要組成抗原，也是主要引起機體產生免疫攻擊的對象，在FMDV侵襲、復制的過程中影響著病毒衣殼組裝和分解。

2.3 1B基因編碼產物VP2 的功能

FMDV VP2可以誘導機體產生特異性的抗體，具有良好的抗原性和保守型，可以作為抗原檢測FMDV的抗體具有一定的優(yōu)勢[24]。張潤祥等[25]利用表達出的VP2重組蛋白，建立了一種間接ELISA方法，具有良好的特異性和敏感性，為檢測牛FMD免疫抗體和感染抗體提供了一種簡便有效的新方法。

2.4 1A基因編碼產物VP4的功能

FMDV VP4蛋白具有高度主要組織相容性復合體(MHC)的復雜性，在不同血清型中不發(fā)生變異，具有高度保守性。VP4有主要的T細胞表位，在T細胞免疫應答中發(fā)揮決定性作用[26]。VP4蛋白還能誘導動物機體產生中和抗體，完整的FMDV粒子和空殼體都具有免疫原性，而衣殼微體沒有免疫原性是因為缺少VP4。所以，認為VP1 與VP4 蛋白共存構成特定立體構型時，才能刺激機體產生較強的體液免疫和細胞免疫反應，發(fā)揮其免疫原性[27]。 VP4的碳脂酸纏繞在VP3的N端，對FMDV結構的裝配和穩(wěn)定也具有重要作用。

雖然目前對FMDV抗原結構、功能的研究還不充分，但仍取得了一些結果，找出了FMDV本身所具備的一些的特征。在FMDV P1基因的4種結構蛋白，VP1變異性最大，VP2較為保守，VP4是最為保守的蛋白[28]；VP1蛋白自身單獨不能誘導機體產生像完整的病毒衣殼蛋白一樣誘導機體產生的健全的、較強的免疫應答反應，它必須與VP2、VP3和VP4蛋白結合成相對完整的病毒衣殼結構才能達到理想的免疫效果[29]。大多數(shù)病毒的侵襲都依賴于易感細胞膜上的特異性受體，而FMDV的入侵主要是由具有內吞作用的依賴整聯(lián)衣殼蛋白和依賴硫酸乙酰肝素[30]。將FMDV的保護性P1基因，插入到其他病毒、細菌、植物等載體的基因組中的特定位置，可以高效表達出重組蛋白的量，進而研制活載體疫苗。因此，F(xiàn)MDV所有抗原位點都在P1基因中，與自然感染很接近，能誘導類似于全病毒的抗病毒免疫反應，研發(fā)含P1全長基因的基因工程疫苗，對預防FMDV有廣闊前景。

3 FMDV 3A蛋白功能研究

3A基因是一種非結構蛋白，它參與RNA的整個復制過程，是一段高度保守的區(qū)域。已有研究表明，3A基因在對適應宿主的特異性和毒力方面具有關鍵的作用，3A上一些關鍵性氨基酸的變異或缺失，能導致宿主范圍的改變。因此，3A基因氨基酸的變異與病毒對宿主的選擇具有優(yōu)勢相關性[31]。不同宿主適應性FMDV的非結構蛋白在3A基因水平上表現(xiàn)出了極大的差異。FMDV對宿主的嗜性、致病力與3A基因的變異具有密切的聯(lián)系[32]。Jackson對不同毒株的FMDV的3A基因群序列比對發(fā)現(xiàn)，3A基因的發(fā)生核苷酸變異的位點很少，而且是零星地散在3A的基因片段上，引起的氨基酸變異位點集中在3A基因的后半段[33]。 3A基因根據(jù)變異情況可以分為前后兩段，前半段為N端(1-75 位氨基酸)具有高度的保守性，是維持FMDV的基礎毒力；后半段C端(76-153 位氨基酸)，是相對容易發(fā)生缺失和變異，在一定程度上能夠影響FMDV對不同種宿主的嗜性[34]。除此之外，3A基因與其他基因有著協(xié)同作用，如3A、3AB都是重要的RNA復制因子，與細胞內膜密切相關；2C或3A蛋白上的氨基酸置換與FMDV毒力的修飾、細胞嗜性和宿主范圍有關，并且非結構蛋白2C、3A和3B是與細胞病理學相關的重要調控因子等。周強等[35]研究對來自不同宿主的Mya98譜系毒株進行了病毒分子特征的分析和蝕斑顯型的比較，在非結構蛋白3A、2C和3B上發(fā)現(xiàn)了具有重要意義的8 個氨基酸的變異位點，結果表明像3A這類非結構蛋白的特定的關鍵性氨基酸變異會對其編碼蛋白的功能產生相應的影響，從而改變了對蝕斑的顯型。Pacheco等[36]研究表明3A蛋白的87-106 位氨基酸缺失后對宿主的嗜性造成了影響，證明了3A蛋白部分基因的缺失能夠降低病毒對牛的致病力。隨后有研究進一步證實3A 蛋白93-102 位缺失是一種對牛致弱性的變異，并且首次提出了3A蛋白93-102 位的氨基酸缺失并非完全決定FMDV的宿主嗜性，3A蛋白上其他區(qū)域也對宿主的嗜性起到一定的影響作用[37]。最近，美國梅島中心的研究發(fā)現(xiàn)，3A蛋白能與宿主蛋白DCTN3相結合，并且能夠促進FMDV的復制，而已經發(fā)生變異的3A蛋白則不能與DCTN3相結合，3A蛋白能直接影響FMDV的復制能力[38-40]。因此，對3A蛋白的膜相關性、宿主嗜性、糖基化的底物和抑制宿主蛋白分泌等作用的進一步研究具有重要意義。

4 結語

P1基因編碼的結構蛋白，是不同血清型分類的標準，也是FMDV主要抗原位點所在的區(qū)域。P1基因的變異有利于研究者得到與流行病毒株的抗原匹配性，能夠及時更新疫苗毒株，在生產中這是保障FMD疫苗效力的一個最為重要的方式和技術指標[41]。Zhang Z等[42]基于VP1抗原位點、3A的抗原表位和3D蛋白，設計了3種合成肽疫苗，結果表明3種合成肽疫苗均使乳鼠、牛產生了抗病毒的中和抗體。3A基因及其編碼的非結構蛋白，前半段具有高度保守性，后半段能夠影響FMDV毒株對其宿主的嗜性，對病毒適應不同宿主具有重要意義。因此，研究FMDV基因組的結構蛋白和非結構蛋白在病毒裝配和分解過程中發(fā)揮的作用，能夠更清楚FMDV生物學特性和病毒的增殖機理，對開展免疫學、診斷技術以及新型疫苗的研究具有重要作用。

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Advance in Structural Protein P1 and Non-structural Protein 3A of Foot-and-mouth Disease Virus

YAO Huai-bing1，ZHAO Yi2，LI Jin-na1，LIU Hong2，REN Fang2，HUANG Jiong3
(1.VeterinaryMedicineCollegeofXinjiangAgriculturalUniversity，Urumqi，Xinjiang，830052，China；2.TeconBio-technologyCo，Urumqi，Xinjiang，830000，China；3.InstituteofVeterinaryMedicine，XinjiangAcademyofAnimalScience，Urumqi，Xinjiang，830000，China)

The structural protein P1 encoded by foot-and-mouth disease virus(FMDV) is the major capside protein, which is the classified criteria of different serotypes of FMDV,and mostly determines the FMDV antigenicity. Non-structural protein 3A can bind to host cells, and their characteristic changes are closely related to phenotypic changes of the virus, affecting the host tropism and virulence, both of which have

significant attention. Therefore, in this paper, the research progress on the structure, antigenic properties and biochemical properties of P1 and 3A of FMDV were reviewed.

Foot-and-mouth disease virus(FMDV); structural protein P1; non-structural protein 3A; antigenic properties

2016-11-25

新疆維吾爾自治區(qū)科研機構創(chuàng)新發(fā)展專項資金項目(2016D04008)；新疆維吾爾自治區(qū)產學研聯(lián)合培養(yǎng)研究生示范基地項目(xjaucxy-yjs-20152008)

姚懷兵(1990-)，男，新疆五家渠人，碩士研究生，主要從事口蹄疫病毒的研究。*通訊作者

S852.659.6

A

1007-5038(2017)06-0066-05