胡德銀，魏 超

（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東濟(jì)寧 272000）

氟尼辛葡甲胺結(jié)晶工藝探討

胡德銀，魏 超

（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東濟(jì)寧 272000）

主要針對氟尼辛葡甲胺結(jié)晶工藝展開研究，提出了氟尼辛葡甲胺結(jié)晶工藝技術(shù)方法，并對其生產(chǎn)操作的安全性進(jìn)行了充分的分析，最終進(jìn)行了研究和實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以水作結(jié)晶溶劑是一種有效而且可以嘗試的模式，完全能夠獲得純度高，雜質(zhì)少，收率穩(wěn)定的晶體。

氟尼辛葡甲胺；結(jié)晶工藝；檢測方法

1 試劑與儀器

氟尼辛屬煙酸類衍生物，是環(huán)氧化酶抑制劑，通過抑制花生四烯酸反應(yīng)中的環(huán)氧化酶，阻礙前列腺素等炎癥因子的合成，表現(xiàn)出明顯的抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用，無成癮性。氟尼辛葡甲胺是氟尼辛的葡甲胺鹽，有良好的穩(wěn)定性和溶解性，被廣泛用于制劑生產(chǎn)。

隨著氟尼辛葡甲胺的推廣應(yīng)用，其臨床研究進(jìn)一步深入。新的臨床應(yīng)用研究，在擴(kuò)大了適應(yīng)癥的同時(shí)，對用藥方案和聯(lián)合用藥進(jìn)行了更多的比較實(shí)驗(yàn)。而對不同種類動(dòng)物、不同給藥途徑的比較，以及單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥對藥代動(dòng)力學(xué)的影響，也是近期研究的重點(diǎn)。

1.1 試劑

硅膠板 GF254，上?？婆d生物科技有限公司；甲醇，甲苯，乙酸乙酯，冰乙酸：國產(chǎn)，分析純。

1.2 儀器

熔點(diǎn)儀（WRR），上海精密科學(xué)儀器有限公司；電子天平（XS-105），梅特勒 -托利多。

2 方法

2.1 有關(guān)物質(zhì)的檢測方法

（1）供試品溶液的制備取供試品2.0g，精密稱定，置于50mL 容量瓶中，加甲醇溶解并稀釋到刻度，搖勻，制成每1mL 含40mg 的溶液作為供試品溶液。

（2）對照溶液（1）的制備，取供試品溶液0.5mL至100mL容量瓶中，加加甲醇溶解并稀釋到刻度，搖勻，制成每1mL含0.2mg的溶液。

（3）對照溶液（2）的制備，取供試品溶液0.2mL至100mL容量瓶中，加加甲醇溶解并稀釋到刻度，搖勻，制成每1mL含0.08mg的溶液。

（4）操作方法，吸取上述三種溶液各10μL，分別點(diǎn)于同一硅膠板GF254薄板上，以甲醇/乙酸乙酯/冰乙酸/水（65∶30∶10∶1）為展開劑。展開后晾干，置紫外光燈（254nm）下檢視。

（5）結(jié)果判定，供試品溶液如現(xiàn)斑點(diǎn)，不得多于3個(gè)；其任何單一雜質(zhì)斑點(diǎn)與對照溶液（2）的主斑點(diǎn)比較，不得更深；所有雜質(zhì)斑點(diǎn)的總和與對照溶液（1）主斑點(diǎn)比較，不得更深。

2.2 熔點(diǎn)的檢測方法

取干燥失重的樣品，研成細(xì)粉，用熔點(diǎn)測定用毛細(xì)管制備檢測用樣品，待熔點(diǎn)儀溫度上升至約137～139℃時(shí)，將裝有供試品的毛細(xì)管放入檢測口，調(diào)節(jié)熔點(diǎn)儀升溫速率為 1.0～1.5℃ / min，記錄供樣品在初熔至全熔時(shí)的溫度，重復(fù)測定三次，取平均值。

2.3 不同溶劑的結(jié)晶對比

原結(jié)晶工藝采用異丙醇作為結(jié)晶溶劑，由于異丙醇在母液回收及提純處理中操作難度大，同時(shí)異丙醇對人體具有麻醉性和刺激上呼吸道黏膜的危害，給生產(chǎn)過程帶來的操作風(fēng)險(xiǎn)和職業(yè)危害。試驗(yàn)利用氟尼辛、葡甲胺和氟尼辛葡甲胺在水中溶解性的不同，用水代替異丙醇作為結(jié)晶溶媒，采用原工藝物料配比、降溫方式、攪拌速率等操作參數(shù)，分析用水作為結(jié)晶溶劑進(jìn)行氟尼辛葡甲胺的合成與結(jié)晶的可行性（見表1）。

表1 不同溶劑結(jié)晶的可行性及成品質(zhì)量的影響

2.4 以水為溶劑選用不同結(jié)晶液濃度的結(jié)晶對比

生產(chǎn)實(shí)踐表明，不同的結(jié)晶初始濃度對晶體形狀產(chǎn)生顯著影響。初始濃度越低，傾向于生成細(xì)小的晶體顆粒；濃度越高，由于擴(kuò)散受限，傾向于生產(chǎn)不規(guī)則的晶體顆粒，結(jié)晶粒度不集中。試驗(yàn)依據(jù)生產(chǎn)實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，以氟尼辛、葡甲胺質(zhì)量之和為投料基準(zhǔn)，選取在水中質(zhì)量濃度分別為15%、20%、25%、30% 四水平，采用相同的降溫方式、攪拌速率等操作參數(shù)，對成品質(zhì)量及收率進(jìn)行分析比較。

3 結(jié)果與討論

氟尼辛葡甲胺，是美國先靈葆雅公司于20世紀(jì)90年代開發(fā)的已經(jīng)批準(zhǔn)的少數(shù)獸用非甾體類藥物之一，主要通過抑制環(huán)氧化酶、減少前列腺素等炎性介質(zhì)的生成而發(fā)揮解熱、抗炎和鎮(zhèn)痛作用。該藥最早用于緩解馬的炎癥和肌肉-骨骼紊亂及絞痛等相關(guān)疼痛，隨后被批準(zhǔn)用于牛傳染病引起的急性炎癥、母豬無乳綜合征的輔助治療和犬的內(nèi)毒素血癥等，現(xiàn)已在英國、法國、瑞士、德國、美國等許多國家廣泛應(yīng)用。據(jù)調(diào)查，全美國半數(shù)以上牛場的 2 000 名獸醫(yī)中，約 95% 的獸醫(yī)在臨床上單獨(dú)或與其他抗生素聯(lián)合使用氟尼辛葡甲胺。

1）通過以水替代異丙醇結(jié)晶的可行性實(shí)驗(yàn)得出，氟尼辛葡甲胺在水中可以順利結(jié)晶，避免了有機(jī)溶劑在晶體中殘留的問題，得到的產(chǎn)品質(zhì)量也符合標(biāo)準(zhǔn)。由于異丙醇和水的黏度差別較大，得到的晶體形狀有所差別。

2）采用15%、20%、25% 的結(jié)晶濃度均可以得到合格的晶體，其中25% 的結(jié)晶濃度晶核形成的時(shí)間最短，收率最高。而當(dāng)結(jié)晶液濃度提升到30% 時(shí)，得到的晶體質(zhì)感較差，熔點(diǎn)測定時(shí)熔距長，產(chǎn)品質(zhì)量不合格。從產(chǎn)品質(zhì)量和收率兩方面衡量，25% 的結(jié)晶濃度是最優(yōu)方案。

4 結(jié)束語

綜上所述，氟尼辛葡甲胺結(jié)晶的工藝技術(shù)是值得肯定的，有利于我們今后更好地探求其結(jié)晶模式和具體方法，提出了更好的措施供今后應(yīng)用和推廣。

[1] 趙嬋娟.清溫消熱飲治療豬高熱綜合征的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)[J].黑龍江畜牧獸醫(yī)，2016，（4）：126-128.

Study on Crystallization Process of Fluethoate

Hu De-yin，Wei Chao

The crystallization process of flunarizine methylamine was studied.The method of crystallization process of flunarizine methylamine was put forward，and the safety of its production operation was analyzed.Finally，the research and experiment were carried out.Through the test of this paper，it is found that the use of water as the crystallization solvent is an effective and tryable mode，and it is possible to obtain crystals with high purity，low impurity and stable yield.

flunisal methylamine；crystallization process；detection method

TQ460.6

A

1003-6490（2017）06-0172-02

2017-05-02

胡德銀（1986—），男，山東濟(jì)寧人，助理工程師，主要研究方向?yàn)閼?yīng)用化學(xué)。