祝博文 吳曉東 徐超峰 樓堅(jiān)聰(浙江新和成股份有限公司， 浙江 312500)

鹽酸莫西沙星的合成工藝研究

祝博文 吳曉東 徐超峰 樓堅(jiān)聰(浙江新和成股份有限公司， 浙江 312500)

初始原料為莫西沙星母核，用硼酸酯進(jìn)行活化、烴化和酸解三個(gè)步驟之后得到的產(chǎn)物就是鹽酸莫西沙星。本人將得到的產(chǎn)物進(jìn)行高分辨率質(zhì)譜分析、紫外光譜分析和紅外光譜分析確定了所合成的產(chǎn)物為鹽酸莫西沙星。

鹽酸莫西沙星；藥物合成；合成研究

在許許多多的喹諾酮類藥物中，鹽酸莫西沙星的優(yōu)越性眾多，比如在安全、抗菌方面、藥效方面或者是臨床應(yīng)用中都是十分優(yōu)良的藥品。除此之外，患有慢性支氣管炎、皮膚感染或者鼻竇炎等上下呼吸道感染的成人患者使用鹽酸莫西沙星，很難產(chǎn)生耐藥性，并且具有抗菌能力強(qiáng)大，不良反應(yīng)少等眾多的特點(diǎn)。

1 鹽酸莫西沙星的合成

(1)母核硼酸化物(Ⅱ)的合成。第一步，在反應(yīng)容器中加入150g的酸酐，保持在70℃條件下進(jìn)行攪拌，邊攪拌邊緩慢加入30.0g的硼酸，注意保持溫度不得超過90℃，持續(xù)兩小時(shí)。保持溫度繼續(xù)攪拌2 h；第二步，向反應(yīng)容器中加入100g的鹽酸莫西沙星母核喹啉羧酸乙酯(Ⅰ)，將溫度提高到90℃下進(jìn)行反應(yīng)，時(shí)間為3小時(shí)；第三步，將反應(yīng)容器冷卻達(dá)到室溫，并向反應(yīng)容器中加入冰水，進(jìn)行攪拌并進(jìn)行抽濾。用清水將濾餅清洗多次后，使其自然風(fēng)干，得到了124克的微黃色母核硼酸化物(Ⅱ)，計(jì)算回收率達(dá)到94%以上。

(2)鹽酸莫西沙星(Ⅳ)的合成。第一步，將合成的母核硼酸化物(Ⅱ)全部加入到反應(yīng)容器中，再向反應(yīng)容器中加入37克的莫西沙星側(cè)鏈(Ⅲ)、35.6克的三乙胺和600ml的乙腈，進(jìn)行回流工作，該過程持續(xù)一個(gè)半小時(shí)；第二步，將反應(yīng)容器冷卻到室溫，再向反應(yīng)容器中滴入濃HCl，使得溶液的PH達(dá)到1，在零上5℃左右攪拌一個(gè)小時(shí)左右；第三步，進(jìn)行抽濾，用少量的乙腈洗滌得到的濾餅，使其自然風(fēng)干，得到了粗品鹽酸莫西沙星大約為98克，計(jì)算回收率達(dá)到96%以上。

(3)鹽酸莫西沙星的精制。把得到的將鹽酸西沙星全部粗品都加入到反映容器中，向其中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1L的70%的乙醇溶液，并一邊加熱回流一邊攪拌。等到固體完全溶解之后。進(jìn)行抽濾，得到的濾液在0℃環(huán)境下靜置，使其析出晶體。最后再次進(jìn)行抽濾，用乙醇溶液清洗得到的濾餅，在60℃的環(huán)境下進(jìn)行干燥處理12個(gè)小時(shí)，最終產(chǎn)品為96克，計(jì)算回收率為98%。利用HPLC峰面積歸一化法對(duì)鹽酸莫西沙星的純度進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果達(dá)到99.9%。

2 結(jié)果與討論

(1)高分辨質(zhì)譜。保持在陽離子檢測(cè)和ESL的電離方式，550Vpp的環(huán)境下，準(zhǔn)分子離子峰m/z402.1822是莫西沙星的［M＋H］＋峰，通過m/z402.1822模擬所得到的元素分子式為C21H25FN3O4，只是莫西沙星的分子式多一個(gè)H。

(2)紫外光譜。把蒸餾水、0.1mol/L的HCl和0.1mol/ L的NaOH作為溶劑，精密稱取試樣，將其配制成5.0ug/ mL溶液，用UV進(jìn)行檢測(cè)掃描，紫外光譜掃描的波長范圍為200～400nm。測(cè)量結(jié)果如下表。

溶劑最大吸收波長/nm 摩爾吸收系數(shù)(ε)歸屬蒸餾水 294 4.2×104E20.1mol/L鹽酸溶液 295 4.5×104E20.1mol/L氫氧化鈉溶液 291 4.3×104E2

通過對(duì)上表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，很容易得知鹽酸莫西沙星的紫外光譜中，波長為294nm位置的最大吸收峰是苯環(huán)的E2吸收帶。因?yàn)橛恤驶珗F(tuán)與苯環(huán)相連接，同時(shí)還有烷氧基、胺基等助色團(tuán)與之相連，就導(dǎo)致了發(fā)生了紅移，使得吸收波長增長，吸收的強(qiáng)度也增強(qiáng)了。

(3)紅外光譜。通過查找相關(guān)參考數(shù)據(jù)可知，鹽酸莫西沙星的紅外譜相關(guān)參考標(biāo)準(zhǔn)如下：-COOH中的O-H伸縮振動(dòng)峰處于3427.3cm-1；仲胺中的N-H伸縮振動(dòng)峰處于3469.7cm-1；-CH2中的C-H的伸縮振動(dòng)峰處于2925.2cm-1；3位羧基中的C=O伸縮振動(dòng)峰位于1707.7cm-1；喹啉酮母核4位羰基中的C=O伸縮振位于1622.9cm-1，同時(shí)因?yàn)槭艿叫纬傻臍滏I的影響，使得吸收峰向低波數(shù)方向移動(dòng)，苯環(huán)的骨架振動(dòng)吸收峰位置在1514.6cm-1和1454.8cm-1。以上的種種數(shù)據(jù)都證明該分子中含有-COOH、-NH、-CH2、苯環(huán)和-C=O等片段，這些都與已知的鹽酸莫西沙星分子結(jié)構(gòu)一致。

3 結(jié)語

以莫西沙星母核作為原材料，通過母核硼酸化物(Ⅱ)的合成、鹽酸莫西沙星(Ⅳ)的合成和鹽酸莫西沙星的精制三個(gè)步驟合成鹽酸莫西沙星。通過高分辨質(zhì)譜的方法可以確定該化合物的分子式為C21H24FN3O4，與鹽酸莫西沙星的分子式相同。利用紫外光譜和紅外光譜法和核磁共振法可以確定該化合物的分子結(jié)構(gòu)，結(jié)果與鹽酸莫西沙星的結(jié)構(gòu)相同，確定該化合物就是鹽酸莫西沙星。該合成路線的合成步驟簡(jiǎn)單，合成條件簡(jiǎn)單，沒有使用有毒害的藥品試劑，對(duì)于鹽酸莫西沙星的合成具有十分重要的指導(dǎo)意義。

[1]盧定強(qiáng)，王維胞，凌岫泉，等．新一代喹諾酮類鹽酸莫西沙星的合成及應(yīng)用研究進(jìn)展[J]．現(xiàn)代化工，2014，34(2)：33-37．

[2]王慶娟，王秀娟，郭彥玲．鹽酸莫西沙星的合成研究[J]．齊魯藥事，2011，30(12)：637-638.