魏美麗 孫立娟 呂 斌 林思彤

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長春 130033)

2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者早期肝纖維化的相關(guān)因素分析

魏美麗 孫立娟 呂 斌 林思彤

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長春 130033)

目的 探討2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者早期肝纖維化的相關(guān)因素。方法 采集137例肝臟彩超診斷為NAFLD的住院T2DM患者，分別采集病史資料、臨床生化指標并計算非酒精性脂肪性肝纖維化評分(NAFLDFS)與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA2-IR)。結(jié)果 137例患者中NAFLDFS>0.676者33例，NAFLDFS<-1.455者21例，NAFLDFS -1.455～0.676者83例。Pearson分析顯示進展性肝纖維化與年齡、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、HOMA2-IR呈線性正相關(guān)；與紅細胞(RBC)、白細胞(WBC)、血小板(PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酸(AST)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)呈線性負相關(guān)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示HOMA-IR、SBP升高和RBC、WBC、TC減少是T2DM合并NAFLD肝纖維化的危險因素(OR=1.279、1.076、0.374、0.674、0.574)。結(jié)論 胰島素抵抗、SBP升高是肝纖維化的危險因素，WBC、RBC及TC升高則是肝纖維化的保護性因素。

2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝??；肝纖維化；相關(guān)因素

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種以肝細胞脂肪貯積和脂肪變性為主要病理特征且除外過量飲酒史、明確肝損傷因素所致的慢性肝臟疾病。近年來，隨著生活方式的改變，全球NAFLD患病率顯著升高〔1～3〕，中國NAFLD的發(fā)病率約占15%，而在2型糖尿病(T2DM)患者中，NAFLD的患病率可高達70%〔4〕。國外相關(guān)研究證實，肝臟組織活檢證實的NAFLD合并T2DM患者中，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及進展性纖維化患病率顯著升高，分別達63%～87%和34%～60%〔5〕；胰島素抵抗(IR)患者更易患NAFLD甚至進展為肝纖維化〔4〕。雖然肝臟活檢是評價肝纖維化和炎癥的金標準，但其有創(chuàng)性限制了臨床應(yīng)用。本研究旨在通過非酒精性脂肪性肝病纖維化評分(NAFLDFS)初步評估T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的相關(guān)因素。

1 對象和方法

1.1 對象 2015年2～12月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌科住院依據(jù)2003年美國糖尿病學(xué)會(ADA)診斷標準診斷的T2DM合并NAFLD患者137例，男76，女61例。按照NAFLDFS積分進行分組，積分<-1.455為A組21例，-1.455～0.676為B組84例，>0.676為C組33例。隨著NAFLDFS的升高，糖尿病病程、年齡、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)也隨之升高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組之間的舒張壓(DBP)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般臨床資料比較〔M(Q25～Q75)〕

排除標準：(1)1型糖尿病、特殊類型的糖尿病、妊娠糖尿病及分類不明的糖尿??；(2)嗜酒或大量飲酒者(乙醇量男性>140 g/w，女性>70 g/w)；(3)病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、甲狀腺功能減退等可致脂肪肝的特定性疾?。?4)合并糖尿病急癥、心、腦、腎臟及血液系統(tǒng)等嚴重代謝紊亂的疾病。

1.2 方法 收集受試者病史資料包括：現(xiàn)病史、既往史、飲酒史、身高、體重、年齡、血壓；生化指標測定：所有受試者晚餐后禁食10 h以上，于次日清晨空腹采集血常規(guī)〔紅細胞(RBC)、白細胞(WBC)、血小板(PLT)〕、空腹血糖(FPG)及胰島素、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肝功谷〔丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白〕、血脂譜〔總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕。計算BMI、NAFLDFS和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。

腹部彩超：規(guī)定具備以下3項超聲表現(xiàn)的兩項者為彌漫性脂肪肝〔6〕：(1)肝臟近場回聲彌漫性增強(“明亮肝”)；(2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；(3)肝臟遠場回聲衰減。

NAFLDFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖調(diào)節(jié)受損/糖尿病(是+1，否+0)+0.99×AST/ALT(比值)-0.013×PLT-0.66×白蛋白(g/dl)；積分>0.676考慮存在肝纖維化，積分<-1.455考慮可除外纖維化〔5〕。

HOMA-IR=空腹胰島素(μU/ml)×空腹血漿葡糖糖(mmol/L)/22.5。將HOMA-IR≥2.69定義為IR〔7〕。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS20.0 軟件進行單因素方差分析、Pearson分析和Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 3組生化指標比較 3組比較FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨著NAFLDFS的升高，HOMA-IR、AST水平也隨之升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但RBC、PLT、WBC、ALT、TG、TC則逐漸降低(P<0.001)。見表2。

表2 3組生化指標比較〔M(Q25～Q75)〕

2.2 相關(guān)性分析 肝纖維化與年齡、SBP、BMI、HOMA-IR呈線性正相關(guān)(r=0.488，0.397，0.534，0.474，均P<0.05)；與RBC、WBC、PLT、ALT、AST、TG、TC呈線性負相關(guān)(r=-0.499,-0.292,-0.648,-0.446,-0.528,-0.255,-0.310，均P<0.05)，而與FPG、HbA1c、DBP、HDL-C、LDL-C無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

2.3 T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的Logistic回歸分析 以NAFLDFS等級為因變量，性別強制進入模型，以HOMA-IR、SBP、WBC、RBC、TG、TC為自變量，結(jié)果顯示HOMA-IR、SBP升高和RBC、WBC、TC減少是T2DM合并NAFLD肝纖維化的獨立危險因素。見表3。

表3 T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的 多項Logistic回歸分析

3 討 論

研究表明，T2DM和NAFLD共患可增加患者向終末期肝病的進展，導(dǎo)致肝臟不良結(jié)局〔7〕。目前評估肝纖維化的金標準依然是肝臟活檢，但其有創(chuàng)性限制了其臨床的廣泛使用，而傳統(tǒng)的超聲檢查無法區(qū)分NAFLD及發(fā)現(xiàn)早期的肝纖維化。因此，無創(chuàng)性檢查評估肝纖維化的手段迫在眉睫；Angulo等〔5〕以733例肝穿刺作為評估標準，發(fā)現(xiàn)NAFLDFS<-1.455除外進展性肝纖維化的陰性預(yù)測值在估計和驗證組分別為93%和88%；>0.676診斷進展性肝纖維化的陽性預(yù)測值分別高達90%和82%；一項3 064例患者的meta分析指出NAFLDFS在檢測肝纖維化(stage≥3)的ROC曲線下面積為0.85(0.81～0.90)〔8〕；因此，利用NAFLDFS評分進行肝纖維化評分具有較高的可信度。

本研究結(jié)果提示NAFLDFS>0.676的患者占24.1%，這與國外的大樣本肝穿刺得出的中-重度肝纖維化占22%～60%結(jié)果相符〔4〕，超聲對診斷脂肪肝具有一定的局限性，其特異度為84%～95%，靈敏度僅為60%～94%；故本研究存在超聲漏檢部分，實際肝纖維化應(yīng)大于本研究得出的結(jié)果。

本研究結(jié)果表明代謝紊亂加重與進展性肝纖維化密切相關(guān)，隨著肝纖維化的加重，代謝紊亂逐漸加重、肝臟合成功能亦下降。進一步證實了糖尿病病程、腹型肥胖、T2DM加重NAFLD患者肝纖維化發(fā)生的風(fēng)險，同時合并進展性肝病的患者血糖及代謝紊亂更難控制〔8,9〕。有研究表明，隨著肝病的進展約28.2%的患者可能已經(jīng)存在了臨床超聲未能發(fā)現(xiàn)的門脈壓力增高和亞臨床甲亢，門脈高壓也可存在于一小部分沒有或者肝纖維化輕微(stage 0～2)的患者中且與脂肪變性的程度有關(guān)〔9～11〕，這與本研究結(jié)果相符。有研究表明，T2DM患者發(fā)生NAFLD的患病率高達42.6%〔10，11〕；糖尿病與NAFLD共患，促進向其NASH、肝纖維化甚至進展性肝病的發(fā)展；其中IR在扮演著重要角色，IR通過促進肝細胞脂肪變性及脂性轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等一系列反應(yīng)損傷肝細胞、促進NAFLD的進展〔12〕。 NAFLD是T2DM、動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立預(yù)測因素，也與微量白蛋白尿、慢性腎臟病發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)〔3，13〕。

1 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)〔J〕.中國糖尿病雜志，2012;20：S1-S37.

2 卞 華，張林杉，顏紅梅,等.利用非酒精性脂肪性肝病纖維化評分評估住院2型糖尿病患者的肝臟纖維化狀況〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014;11(30)：960-5.

3 高 鑫，王杉杉.重視非酒精性脂肪肝和2型糖尿病的關(guān)系研究〔J〕.中華肝臟病雜志，2014;3(22)：161-4.

4 Leite NC，Villela-Nogueria CA，Pannain VL，etal.Histopathological stages of nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes：prevalence and correlated factors〔J〕.Liver Int，2011;31：700-6.

5 Angulo P，Hui JM，Marchesini G，etal.The NAFLD fibrosis score：a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD 〔J〕.Hepatology,2007;45:846-54.

6 中華醫(yī)學(xué)會肝病分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)〔J〕.中華肝病雜志，2010;18：163-6.

7 Abhasnee S，Akharawit P，Piyaporn K，etal.Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)and significant hepatic fibrosis defined by non-invasive assessment in patients with type 2 diabetes〔J〕.Asian Pacific J Cancer Prevention，2015;(16)：1789-94.

8 Musso G，Gambino R，Cassader M，etal.Mete-analysis：natural history of non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity 〔J〕.Ann Med，2011;43:617-49.

9 王 靜，何方平，娜麗瑪,等.2型糖尿病發(fā)生肝纖維化的相關(guān)危險因素分析〔J〕.中華糖尿病雜志，2015;3(3)：156-60.

10 Lo L，Mclennan SV，Williams PF，etal.Diabetes is a progression factor for hepatic fibrosis in a high fat fed mouse obesity model of non-alcoholic steatohepatitis〔J〕.J Hepatol，2011;55:435-44.

11 Prashanth M，Ganesh HK，Vima MV，etal.Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.J Assoc Physicians India，2009;57：205-10.

12 張學(xué)力，郗光霞，趙媛媛.胰島素抵抗與非酒精性脂肪性肝病〔J〕.國際內(nèi)分泌雜志，2012;32(1)：59-61.

13 卞 文，梁 軍，劉學(xué)奎,等.非酒精性脂肪肝肝纖維化評分在胰島素抵抗及向心性肥胖中的應(yīng)用〔J〕.東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2013;32(6)：750-4.

〔2017-03-13修回〕

(編輯 郭 菁/滕欣航)

孫立娟(1964-)，女，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病慢性并發(fā)癥的研究。

魏美麗(1989-)，女，在讀碩士，主要從事糖尿病及其急慢性并發(fā)癥的研究。

R587.1

A

1005-9202(2017)11-2705-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.046