張淑云 張躍其 張 輝 李 聰 陳學(xué)叢 王魯寧 高世超 洪 萍 時(shí)寶林

(濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊 261000)

丁苯酞對(duì)帕金森病患者氧化應(yīng)激及質(zhì)子磁共振波譜的影響

張淑云 張躍其 張 輝 李 聰 陳學(xué)叢 王魯寧 高世超1洪 萍1時(shí)寶林

(濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊 261000)

目的 探討丁苯酞治療帕金森病(PD)的效果及對(duì)氧化應(yīng)激指標(biāo)、核磁共振波譜的影響。方法 選取初次來(lái)該院住院治療的PD患者64例，對(duì)照組32例給予常規(guī)美多芭治療，研究組32例在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予丁苯酞治療，對(duì)兩組患者行統(tǒng)一PD評(píng)定量表(UPDRS)評(píng)測(cè)、磁共振波譜檢查，檢測(cè)患者血中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、丙二醛(MDA)水平。結(jié)果 兩組治療后UPDRS評(píng)分均降低，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組治療后SOD、GSH-PX、CAT水平均升高，MDA水平降低，磁共振波譜N-乙酰天門(mén)冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)及膽堿復(fù)合物(Cho)/Cr升高(P<0.05)。結(jié)論 在口服美多芭治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞對(duì)PD的治療有更好的效果，其效果可能與丁苯酞調(diào)控抗氧化酶能力有關(guān)。

帕金森??；氧化應(yīng)激；丁苯酞；磁共振波譜

帕金森病(PD)是一種常見(jiàn)于老年人的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙等癥狀〔1〕。中國(guó)65歲人群患病率為1 000/10萬(wàn)，并隨著年齡的增加而患病率升高〔2〕。PD的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，近來(lái)大量研究表明，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙可能是PD 諸多病理機(jī)制中的核心環(huán)節(jié)〔3，4〕，而丁苯酞對(duì)氧糖剝奪引發(fā)的氧化應(yīng)激、線粒體損傷以及隨后的細(xì)胞死亡有較強(qiáng)的保護(hù)作用〔5〕，但目前關(guān)于丁苯酞用于PD治療的研究鮮有報(bào)報(bào)道。本研究旨在探討丁苯酞對(duì)PD患者有無(wú)療效及其可能作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 2014年10月至2016年9月于濰坊市人民醫(yī)院治療的PD患者64例，均符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及PD學(xué)組制訂的PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，且均排除繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、嚴(yán)重心肺疾病、肝腎功能不全、內(nèi)分泌及代謝性疾病。研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組各32例，對(duì)照組男19例，女13例，年齡為42～74歲，平均(58.35±6.14)歲，平均病程(4.12±2.01)年，依據(jù)Hoehn-Yahr分級(jí)，Ⅰ級(jí)8例，Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ級(jí)11 例；研究組男18例，女14例，年齡43～76歲，平均(59.26±6.01)歲，平均病程(3.95±1.94)年，依據(jù)Hoehn-Yahr分級(jí)，Ⅰ級(jí)9例，Ⅱ級(jí)12例，Ⅲ級(jí)11例，兩組基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)美多芭治療，研究組給予常規(guī)美多芭治療+丁苯酞 0.2 g，3次/d飯前服。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) 入院第2天(治療前)、治療21 d(治療后)對(duì)每位患者以下指標(biāo)進(jìn)行記錄。①由2名醫(yī)師獨(dú)立對(duì)每個(gè)患者行統(tǒng)一PD評(píng)定量表(UPDRS)評(píng)測(cè)，評(píng)定運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀；②行氫質(zhì)子磁共振波譜分析(1H-MRS)檢查，1H-MRS分析PD患者黑質(zhì)N-乙酰天門(mén)冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)和膽堿復(fù)合物(Cho)/Cr比值變化；③空腹采集靜脈血5 ml，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)：超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、丙二醛(MDA)等的含量。試劑盒購(gòu)自碧云天生物研究所，所有操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后1H-MRS檢測(cè)比較 兩組治療后黒質(zhì)區(qū)NAA/Cr及Cho/Cr值較治療前顯著升高(P<0.05)。且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后UPDRS評(píng)分比較 與治療前相比較，對(duì)照組運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分下降，研究組非運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分均降低，且均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組治療前后NAA/Cr及Cho/Cr比較

2.3 血清氧化應(yīng)激檢測(cè)指標(biāo)比較 兩組治療后，血清SOD 、GSH-PX及CAT水平較治療前顯著升高，且研究組高于對(duì)照組，MDA水平顯著降低且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后UPDRS評(píng)分比較，分)

與同組治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較：2)P<0.05；下表同

表3 兩組治療前后血清酶檢測(cè)比較±s,n=32)

3 討 論

PD的主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及其他含色素的神經(jīng)元大量變性丟失以及胞質(zhì)中路易小體的形成〔7〕。迄今為止，PD的治療仍以復(fù)方左旋多巴制劑的對(duì)癥治療為主，尚無(wú)法有效阻止疾病的進(jìn)展。MDA、GSH、SOD等所參與的氧化應(yīng)激反應(yīng)近年來(lái)被認(rèn)為在PD 的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用〔3〕，抗氧化應(yīng)激正逐漸成為治療PD的新靶點(diǎn)〔8〕。

丁苯酞又稱(chēng)為左旋芹菜甲素，是一種具有多靶點(diǎn)效應(yīng)的消旋體，具有提高抗氧化酶活性、改善線粒體功能、抗血小板聚集以及抑制神經(jīng)元凋亡等作用〔9〕，現(xiàn)已被用于治療急性缺血性腦卒中。研究發(fā)現(xiàn)，接受介入處理的腦梗死患者經(jīng)丁苯酞治療后，血液中的GSH、SOD水平顯著降低，MDA水平顯著升高，患者的神經(jīng)功能明顯改善〔10〕。丁苯酞能使過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞及缺血再灌注大鼠中MDA、GSH及SOD水平正常化，其抗氧化作用比依達(dá)拉奉更強(qiáng)，保護(hù)皮質(zhì)神經(jīng)元免受氧化損傷〔11，12〕。由于丁苯酞抗氧化應(yīng)激靶點(diǎn)與PD發(fā)病機(jī)制的重要途徑相吻合，故丁苯酞可能對(duì)PD具有潛在的治療作用。

在清除活性氧的多種酶中，SOD可將天然存在的超氧自由基轉(zhuǎn)化為分子氧和過(guò)氧化氫，通常被視為對(duì)抗自由基的第一道防線，其數(shù)值可間接反映機(jī)體清除氧自由基的能力。GSH-PX是一種重要的廣泛存在于體內(nèi)的過(guò)氧化物分解酶，能特異地催化過(guò)氧化物還原成無(wú)毒的羥基化合物，進(jìn)而阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化系列反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞膜的完整，起到保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能完整的作用，其水平高低是衡量機(jī)體抗氧化能力的重要指標(biāo)。CAT是生物體內(nèi)高效的超氧自由基的清除劑，主要功能是清除體內(nèi)過(guò)多的過(guò)氧化氫。GSH-PX及CAT表達(dá)增多說(shuō)明線粒體的抗氧化應(yīng)激水平能力提高〔13〕。MDA是細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，MDA水平可間接反映腦組織受氧自由基攻擊的嚴(yán)重程度。機(jī)體中的SOD、GSH-PX、CAT含量增高可有效阻止氧化應(yīng)激狀態(tài)下氧自由基對(duì)細(xì)胞的損害，減少細(xì)胞的凋亡〔14，15〕。

1H-MRS依據(jù)化學(xué)位移原理及磁共振波譜現(xiàn)象，可以非侵入性的檢測(cè)PD患者黑質(zhì)中的代謝物質(zhì)，并可用于PD的早期診斷及病情評(píng)估〔16〕。NAA/Cr、Cho/Cr比值降低反映了黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元缺失及功能障礙〔17〕。NAA存在于神經(jīng)元及其軸突內(nèi)，為神經(jīng)元完整性的標(biāo)志，其水平的下降提示神經(jīng)元數(shù)量的減少及功能異常〔18〕。Cho參與細(xì)胞膜脂代謝，反映細(xì)胞膜的運(yùn)轉(zhuǎn)，是細(xì)胞膜合成及細(xì)胞分裂的標(biāo)志物。而Cr在各種生理病理狀態(tài)含量都相對(duì)穩(wěn)定，故可將Cr作為內(nèi)標(biāo)。

目前已有研究將抗氧化劑用于PD的治療，而尚未有將丁苯酞應(yīng)用于PD 治療的報(bào)道。本研究結(jié)果說(shuō)明丁苯酞可能通過(guò)保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷，抑制神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而改善了PD患者的臨床癥狀。

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〔2017-02-21修回〕

(編輯 滕欣航)

濰坊市科學(xué)技術(shù)發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(201102011)

時(shí)寶林(1975-)，男，博士，副主任醫(yī)師，主要從事腦血管疾病及神經(jīng)退行性疾病研究。

張淑云(1968-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)康復(fù)及神經(jīng)退行性疾病研究。

R322.81

A

1005-9202(2017)11-2682-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.035

1 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院檢驗(yàn)科