伍 路， 沈 鋒

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院肝臟外科，上海 200438

·短篇論著·

微波消融聯(lián)合化療栓塞治療肝細(xì)胞肝癌伴門脈癌栓的臨床療效

伍 路， 沈 鋒*

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院肝臟外科，上海 200438

目的： 探討微波消融(microwave ablation, MWA)聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)伴門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)的安全性和有效性。方法： 2014年1月至2015年12月共納入145例HCC合并程氏門靜脈癌栓分型Ⅰ型(二級(jí)分支或肝段支)PVTT的患者。治療組75例患者接受MWA和TACE聯(lián)合治療；對(duì)照組70例患者僅接受TACE術(shù)。主要終點(diǎn)指標(biāo)為總體生存時(shí)間(overall survival，OS)，次要終點(diǎn)指標(biāo)為治療反應(yīng)率(response rate，RR)、腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time-to-progression，TTP)和不良事件(adverse event，AE)。結(jié)果： 聯(lián)合治療組患者術(shù)后1年、2年生存率分別為74.7%、51.7%，中位生存時(shí)間為25.0個(gè)月(95%CI 19.6～30.4)。對(duì)照組患者術(shù)后1年、2年生存率分別為62.9%、29.1%，中位生存時(shí)間為16.0個(gè)月(95%CI 11.3～20.7)。聯(lián)合治療組中位生存時(shí)間長于對(duì)照組(P=0.011)。聯(lián)合治療組患者中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間長于對(duì)照組(22.7個(gè)月vs12.4個(gè)月，P=0.006)。聯(lián)合治療組患者客觀緩解率高于對(duì)照組(69.3 %vs51.4 %，P=0.041)。結(jié)論： 微波消融聯(lián)合化療栓塞治療HCC伴門脈癌栓安全有效。

肝細(xì)胞肝癌；門靜脈癌栓；微波消融；化療栓塞

微波消融術(shù)被認(rèn)為是與射頻消融術(shù)療效相當(dāng)?shù)木植繜嵯诩夹g(shù)[1-2]，已成為肝癌手術(shù)切除外的常用治療手段[3]。多項(xiàng)研究[4-5]表明，局部消融療法治療小肝細(xì)胞肝癌(HCC)具有與外科手術(shù)切除類似的根治性治療效果，是合并肝硬化的小HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。隨著臨床應(yīng)用技術(shù)水平的不斷提高，HCC局部消融治療的適應(yīng)證得到進(jìn)一步的拓展，如聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)(TACE)及局部消融技術(shù)治療直徑5 cm以內(nèi)的HCC可達(dá)到較好的根治性治療結(jié)果[6-7]。采用局部消融療法治療肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)也取得初步成效[8-12]，但確切療效仍有爭議。

我們前期的臨床工作初步發(fā)現(xiàn),局部消融療法治療程氏Ⅰ型PVTT具有一定的療效。因此，本研究對(duì)比分析微波消融(microwave ablation, MWA)聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)及單純微波消融術(shù)治療HCC合并程氏Ⅰ型PVTT患者的臨床療效，評(píng)估MWA聯(lián)合TACE治療HCC合并程氏Ⅰ型PVTT的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2014年1月至2015年12月本院收治的145例HCC合并程氏分型Ⅰ型PVTT患者納入本研究。術(shù)前評(píng)估包括病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)、胸片、腹部超聲、肝臟增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或肝臟增強(qiáng)核磁共振(magnetic resonance，MR)。根據(jù)歐洲肝臟病學(xué)會(huì)(EASL)標(biāo)準(zhǔn)診斷HCC，即增強(qiáng)肝臟CT或MR表現(xiàn)為典型HCC影像特征或通過超聲引導(dǎo)下活檢獲得細(xì)胞/組織學(xué)證據(jù)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)采用EASL標(biāo)準(zhǔn)診斷為HCC，即增強(qiáng)肝臟CT或MR表現(xiàn)出典型HCC影像特征[13]；(2)合并程氏Ⅰ型PVTT(即肝段門靜脈或門靜脈二級(jí)分支癌栓，未累及門脈左支或右支)；(3)肝功能Child-Pugh分級(jí) A～B級(jí)；(4)東部腫瘤協(xié)助組(ECOG)評(píng)分0～1分；(5)肝臟腫瘤數(shù)目2～5枚，最大腫瘤直徑不超過5 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)失代償期肝硬化(Child-Pugh C級(jí))；(2)肝性腦病；(3)頑固性腹水；(4)門體分流；(5)離肝血流；(6)活動(dòng)性消化道出血：(7)經(jīng)血管操作的禁忌證(如凝血功能差)；(8)腎功能衰竭；(9)嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化。

1.3 患者分組及樣本量估計(jì) 根據(jù)治療方法將患者分為兩組：聯(lián)合治療組和TACE組。聯(lián)合治療組首先采用經(jīng)皮肝穿刺PVTT直接微波消融術(shù)治療PVTT，其后通過TACE控制肝內(nèi)原發(fā)病灶。對(duì)照組采取單一TACE。在首次治療后的半年內(nèi)，每8～12周行化療栓塞術(shù)，直至腫瘤獲得完全緩解或出現(xiàn)介入治療禁忌證。當(dāng)腫瘤進(jìn)展至出現(xiàn)化療栓塞術(shù)的禁忌證，或多學(xué)科治療小組經(jīng)討論認(rèn)為聯(lián)合治療或化療栓塞術(shù)已無法繼續(xù)控制腫瘤生長時(shí)，視為治療失敗。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時(shí)亦中止治療。在這些情況下可考慮行支持療法、中草藥療法、生物療法、放射治療及靶向療法等替代治療方案。刪失時(shí)間從更改治療方案之日算起。綜合分析兩組患者的并發(fā)癥、影像學(xué)反應(yīng)率、腫瘤進(jìn)展時(shí)間和生存期。

樣本量估計(jì)：以總生存率作為主要研究終點(diǎn)計(jì)算樣本量。假設(shè)聯(lián)合治療組3年生存率為37.8%[12]，對(duì)照組為7.3%[14]。采取雙側(cè)檢驗(yàn)法，檢驗(yàn)效能為90%，顯著性水平為5%。計(jì)算出每組所需最少樣本量為36。估計(jì)失訪率10%，則每組至少需要40例。

1.4 治療方案 MWA治療：采用南京康友微波能應(yīng)用研究所生產(chǎn)的微博消融治療儀(KY-2000型號(hào))及所配微波消融針進(jìn)行治療，發(fā)射頻率2 450 MHz，功率80～100 W。首先直接穿刺門脈癌栓段進(jìn)行消融，其后穿刺肝腫瘤進(jìn)行消融。癌栓消融從肝內(nèi)段進(jìn)針，順門靜脈走行調(diào)整進(jìn)針方向。TACE治療：遵照改良Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，超選肝腫瘤供血血管進(jìn)行化療栓塞。聯(lián)合治療方案：一般在MWA術(shù)后3～5 d時(shí)行TACE術(shù)。如因MWA術(shù)后不良反應(yīng)或并發(fā)癥較重，可延遲行TACE術(shù)，并記錄為3級(jí)以上不良事件。按照不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版本記錄不良事件。術(shù)后隨訪及觀察：術(shù)后4～6周復(fù)查肝臟增強(qiáng)MR或CT、血清腫瘤學(xué)指標(biāo)。其后每60～90 d復(fù)查，觀察治療相關(guān)近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生與預(yù)后。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用log-rank檢驗(yàn)比較兩組間生存率的差異。采用t檢驗(yàn)(均數(shù))或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)(中位數(shù))比較病例基礎(chǔ)參數(shù)中連續(xù)變量間的差異。使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較兩組病例基礎(chǔ)參數(shù)中分類變量(小樣本或高度不平衡數(shù)值)之間的差異。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素分析，評(píng)價(jià)與生存相關(guān)的危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床基線資料的比較 結(jié)果(表1)表明：聯(lián)合治療組和對(duì)照組患者的年齡、性別、肝硬化、肝功能分級(jí)、腫瘤分期、PVTT分級(jí)等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

表1 兩組患者臨床基線資料的對(duì)比 n(%)

2.2 治療次數(shù)的比較 聯(lián)合治療組中位治療次數(shù)為3次經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)和1次PVTT和肝腫瘤微波消融(1～6次)。TACE組的中位治療次數(shù)為3次(1～7次)。兩組間的治療次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6例患者失訪，其中聯(lián)合治療組2例患者失訪，TACE組中4例患者失訪。TACE組7例患者在隨訪過程中接受放射治療或索拉菲尼治療。聯(lián)合治療組5例患者在隨訪過程中接受放射治療或索拉菲尼靶向治療，均以接受新療法之日作為刪失時(shí)間。

2.3 兩組治療效果的比較 聯(lián)合治療組中完全緩解和部分緩解者共52例(69.3%)，疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展者共23例(30.7%)。TACE組完全緩解和部分緩解者共36例(51.4%)，疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展者34例(48.6%)。聯(lián)合治療組EASL反應(yīng)率(69.3%)高于TACE組(51.4%，P=0.041)。聯(lián)合治療組中，癌栓完全滅活者為19例(25.3%)，實(shí)現(xiàn)門靜脈血流再通者為53例(70.7%)。

聯(lián)合治療組患者中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為22.7個(gè)月(95%CI 11.5～29.3)。TACE組患者中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為12.4個(gè)月(95%CI 8.7～22.5)。聯(lián)合治療組患者中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間長于對(duì)照組(P=0.006)。

2.4 術(shù)后隨訪結(jié)果 末次隨訪時(shí)間為2016年12月31日。本研究所入組的145例患者中，最長生存時(shí)間是36個(gè)月。中位隨訪時(shí)間為15個(gè)月(1～36個(gè)月)。在這一隨訪時(shí)間內(nèi)，44例(30.3%)患者在隨訪期內(nèi)仍存活，作為刪失處理。聯(lián)合治療組患者6個(gè)月時(shí)生存率為93.3%，12個(gè)月時(shí)為74.7%，18個(gè)月時(shí)為65.5%，24個(gè)月時(shí)為51.7%。聯(lián)合治療組中位生存時(shí)間為25.0個(gè)月(95%CI 19.6～30.4)。TACE組患者6個(gè)月時(shí)生存率為85.7%，12個(gè)月時(shí)為62.9%，18個(gè)月時(shí)為48.3%，24個(gè)月時(shí)為29.1%。TACE組的中位生存時(shí)間為16.0個(gè)月(95%CI 11.3～20.7個(gè)月)。聯(lián)合治療組患者中位生存時(shí)間長于TACE組(P=0.011，圖1)。

2.5 死亡原因分析 截止末次隨訪時(shí)，聯(lián)合治療組患者有42例(56.0%)死亡或截止。TACE組中，有59例(84.3%)死亡或截止。101例死亡患者包括腫瘤進(jìn)展68例(67.3%)、肝功能衰竭25例(24.8%)、其他原因死亡8例(7.9%)。

2.6 不良事件分析 肝腫瘤和PVTT微波消融術(shù)后最常見的臨床不良事件是疼痛、發(fā)熱和乏力。其他依次為惡心/嘔吐、厭食。最為常見的實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)是總膽紅素升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、白蛋白降低。此外，膽管損傷3例，分別經(jīng)抗感染治療、經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage ，PTCD)減壓、經(jīng)內(nèi)鏡行鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)引流減壓后康復(fù)。未出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。

圖1 兩組患者生存曲線對(duì)比

3 討 論

本研究表明肝臟腫瘤和PVTT微波消融和化療栓塞的聯(lián)合使用，可以為肝臟腫瘤負(fù)荷局限和PVTT范圍局限的HCC病例帶來更高的反應(yīng)率，并帶來生存獲益。同時(shí)，這種聯(lián)合治療模式較為安全，且未引起不可控制的嚴(yán)重并發(fā)癥。肝臟腫瘤和PVTT微波消融和經(jīng)肝動(dòng)脈插管栓塞術(shù)的聯(lián)合療法在治療合并PVTT的HCC上具有協(xié)同效應(yīng)。首先，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于合并PVTT的HCC，常在一定程度上降低栓塞的完全性以降低急性肝功能衰竭和消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)影響療效[7-10]。而PVTT的消融治療導(dǎo)致門靜脈血流的恢復(fù)，對(duì)于肝臟功能的改善具有重要意義，并可有效降低門靜脈系統(tǒng)的壓力，從而在一定程度上降低經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[9-13]。其次，肝臟腫瘤的控制是治療PVTT的基礎(chǔ)。經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)對(duì)合并PVTT的HCC患者本身具備一定的治療價(jià)值?；熕ㄈ粌H可以栓塞肝臟腫瘤的動(dòng)脈血供，亦有可能栓塞PVTT的部分動(dòng)脈血供。PVTT射頻消融治療并非根治性療法。經(jīng)過射頻導(dǎo)管消融治療后的PVTT可能仍有存活[12-13]。緊接其后進(jìn)行化療栓塞，有可能進(jìn)一步減低PVTT的活性。此外，PVTT的控制有可能進(jìn)一步加強(qiáng)化療栓塞對(duì)于肝臟腫瘤的療效。在聯(lián)合治療組中，較大比例的患者獲得門靜脈血流再通或癌栓完全滅活，對(duì)減緩肝臟腫瘤的進(jìn)展起到了較大作用。HCC的高度轉(zhuǎn)移潛能是限制局部治療療效的重要因素。PVTT的發(fā)生和發(fā)展是HCC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素。在這一情況下，對(duì)門靜脈癌栓的治療很可能會(huì)增強(qiáng)肝臟腫瘤對(duì)經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)的反應(yīng)率，從而提高長期療效。最后，微波消融療法具有能量高、殺滅腫瘤效果完全的特點(diǎn)。對(duì)于能取得根治效果的病例，微波消融療法效果很好。對(duì)于有腫瘤殘留潛在風(fēng)險(xiǎn)的病例，微波消融療法可能誘發(fā)肝臟腫瘤爆發(fā)性生長。經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)可以通過數(shù)字化減影血管造影發(fā)現(xiàn)并處理腫瘤殘余病灶，與微波消融療法具有良好的互補(bǔ)作用，極大降低微波消融療法后殘余肝臟腫瘤快速生長的風(fēng)險(xiǎn)。因此，PVTT射頻消融和化療栓塞的協(xié)同效應(yīng)可部分解釋這一聯(lián)合療法所帶來的生存獲益。

本研究未采取單一索拉菲尼療法作為對(duì)照，主要基于以下幾個(gè)原因。首先，盡管對(duì)于BCLC分期C期的HCC患者，索拉菲尼是第一個(gè)獲得高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的靶向治療藥物，其帶來的生存獲益仍較為有限。其次，對(duì)于合并PVTT的HCC患者，索拉菲尼能否帶來生存獲益尚不明確。第三，多項(xiàng)研究和臨床實(shí)踐均表明，單一使用索拉菲尼對(duì)HCC合并PVTT的患者，能夠獲得影像學(xué)部分緩解的概率極低。高昂的費(fèi)用負(fù)擔(dān)和相對(duì)較低的效益成本使索拉菲尼單一療法的依從性較低，使得前瞻性采取索拉菲尼的可行性不高。在進(jìn)一步的研究中可考慮設(shè)置以索拉菲尼治療作為對(duì)照的頭對(duì)頭的研究。

綜上所述，肝臟腫瘤和PVTT微波消融療法和經(jīng)肝動(dòng)脈插管栓塞術(shù)的聯(lián)合療法能夠顯著延長合并PVTT的HCC患者的生存時(shí)間，對(duì)肝功能Child-Pugh A、B級(jí)的患者耐受性良好，且不良反應(yīng)較輕微，并未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。然而，本研究并非隨機(jī)對(duì)照研究，降低了結(jié)論的循證醫(yī)學(xué)級(jí)別，相關(guān)結(jié)論仍有待進(jìn)一步的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Clinical effects of combination of microwave ablation and chemoembolization in treating hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis

WU Lu, SHEN Feng*

Department of Liver Surgery, Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200438, China

Objective： To explore the safety and efficacy of the combination therapy of microwave ablation (MWA) and transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in treating hepatocellular carcinoma (HCC) with portal vein tumor thrombosis (PVTT). Methods： One hundred and forty-five patients with HCC and Cheng’s classification Ⅰ (second-order branch or segmental) PVTT were recruited. Seventy-five patients were treated with the combination of MWA and TACE. Seventy patients were treated with chemoembolization only. The overall survival (OS), response rate (RR), time-to-progression (TTP) and adverse events (AE) were compared. Results： In the combination therapy group, the survival rates at 12 and 24 months were 74.7 % and 51.7 %, respectively, and the median overall survival was 25.0 months (95%CI 19.6-30.4 months). In the control group, the survival rates at 12 and 24 months were 62.9 % and 29.1 %, respectively, and the median OS was 16.0 months (95%CI 11.3-20.7).Survival was significantly longer in the combination therapy group than in the control group(P=0.011). The median TTP was 22.7 months in the combination therapy group, and 12.4 months in the control group (P=0.006).The objective response rate was significantly higher in combination therapy group when compared with TACE only therapy group (combination therapy: 69.3 %, TACE only: 51.4 %;P=0.041). Conclusions： The combination of MWA and TACE is a safe and effective treatment modality in treating HCC and PVTT.

hepatocellular carcinoma; portal vein tumor thrombosis; microwave ablation; chemoembolization

2017-03-15 [接受日期] 2017-04-10

國家自然科學(xué)基金(81301302),上海市科委西醫(yī)引導(dǎo)項(xiàng)目(15411966100). Supported by National Nautral Science Foundation of China (81301302) and Fund of Shanghai Science and Technology Commission (15411966100).

伍 路，碩士，主治醫(yī)師. E-mail: electchina@hotmail.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-81887625, E-mail: ehbhshenfeng@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170219

R 735.7

A