孫 燕 羅榮華 馮 利 王緒棟 王兆輝 王小麗

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院兒科，山東 泰安 271000)

家族性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫 燕 羅榮華 馮 利 王緒棟 王兆輝 王小麗

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院兒科，山東 泰安 271000)

目的 報(bào)道2例家族性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(FHL)患兒，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。 方法 回顧性收集、分析我院收治的2例FHL患兒的臨床資料。 結(jié)果 例1患兒與其父有相同的UNC13-D基因雜合突變，其兄于1歲2月死于噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)，當(dāng)時(shí)未行相關(guān)基因檢測(cè)，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)推測(cè)其兄應(yīng)亦患FHL；例2患兒與其父有相同的PRF1基因雜合突變位點(diǎn)，其母親存在PRF1不同基因位點(diǎn)的雜合突變;例1患兒因家長(zhǎng)放棄治療離院，隨訪已死亡，例2患兒行HLH-2004方案化療，化療40周后獲得完全緩解停藥，但停藥2月后復(fù)發(fā)，目前仍按HLH-2004方案化療中。結(jié)論 例1患兒家庭中有3例FHL，有患兒與其兄2例發(fā)病，其父目前未發(fā)??；例2患兒家庭中亦有3例可診斷為FHL，患兒發(fā)病，其父母目前均未發(fā)?。籉HL預(yù)后差；兒童HLH應(yīng)及時(shí)行HLH相關(guān)的基因檢測(cè)明確診斷并積極治療；成人FHL未發(fā)病者應(yīng)追蹤隨訪。

噬血細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥；家族性；治療；基因檢測(cè)

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)又稱(chēng)噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome, HPS)，是一組由活化的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞過(guò)度增生但免疫無(wú)效，引起多臟器高炎癥反應(yīng)的綜合征；根據(jù)國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)診療指南，HLH分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N類(lèi)型[1]，原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征包括家族性噬血細(xì)胞綜合征(FHL)和免疫缺陷相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(iHLH)。該病起病急、病情進(jìn)展迅速、死亡率高。現(xiàn)報(bào)道我院確診的2例FHL患兒，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]

詳見(jiàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組：噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥診療建議。

2 臨床資料

例1患兒：男，6個(gè)月，漢族，因發(fā)熱、咳嗽1周余入院。查體：神志清，精神欠佳，前囟平，咽充血，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕性啰音，心律齊，心音有力，未及雜音，腹軟，肝肋下8 cm，質(zhì)韌，脾肋下6 cm，質(zhì)韌，神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查詳見(jiàn)表1；進(jìn)行遺傳代謝性疾病篩查，未發(fā)現(xiàn)與臨床表型相關(guān)的變異；完善HLH基因檢測(cè)提示患兒與其父有相同的UNC13-D基因雜合突變(詳見(jiàn)表2)。因家長(zhǎng)放棄治療離院，隨訪已死亡。

既往史：該患兒出生時(shí)曾患“新生兒敗血癥，新生兒ABO溶血病，巨大兒”在當(dāng)?shù)刈≡褐委?天出院。家族史：患兒之兄在14月齡余死于HLH，當(dāng)時(shí)未行相關(guān)基因檢測(cè)，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，推測(cè)亦患FHL；患兒之父：男，30歲，目前無(wú)任何HLH相關(guān)臨床表現(xiàn)。

例2患兒：男，1歲4月，漢族，因反復(fù)發(fā)熱近1月余入院，查體：神志清，精神欠佳，咽充血，雙肺呼吸音，未聞及干濕性啰音，心律齊，心音有力，未及雜音，腹軟，肝肋下6 cm，質(zhì)韌，脾肋下4 cm，質(zhì)韌，神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查詳見(jiàn)表1；進(jìn)行遺傳代謝性疾病篩查，未發(fā)現(xiàn)與臨床表型相關(guān)的變異；完善HLH基因檢測(cè)提示患兒與其父有相同的PRF1基因雜合突變位點(diǎn)，其母親存在PRF1不同基因位點(diǎn)的雜合突變(詳見(jiàn)表3)。入院后行HLH-2004方案[2]化療(地塞米松、依托泊苷、環(huán)孢素)，治療40周后獲得完全緩解后停藥，但停藥2月后復(fù)發(fā)，目前仍按HLH-2004方案化療中。

既往史及家族史：無(wú)特殊；患兒之父：32歲，目前無(wú)任何HLH相關(guān)臨床表現(xiàn)；患兒之母：29歲，目前無(wú)任何HLH相關(guān)臨床表現(xiàn)。

表1 兩例FHL患兒的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

表2 例1患兒及父母HLH基因結(jié)果(北京德易東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心提供)

表3 例2患兒與父母HLH基因分析(北京邁基諾基因科技有限責(zé)任公司提供)

3 討 論

HLH是一種以全身性組織細(xì)胞活化為特征的臨床綜合征.以淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞增殖活化為特點(diǎn)，并釋放大量細(xì)胞因子，造成機(jī)體臟器功能損傷。Risdal等于1979年首次報(bào)道，HLH可于任何年齡人群發(fā)病，每年發(fā)生率約1/5000，其起病急驟、死亡率高，且易誤診[3-4]。FHL是常染色體或X連鎖隱性遺傳性疾病，多見(jiàn)于嬰幼兒，90%患兒發(fā)病年齡<2 歲，死亡率較高，預(yù)后較差[5]，發(fā)病率約為0.12/100000[6]， 該病的診斷需要陽(yáng)性家族史或做基因分析檢測(cè)，因此臨床上診斷FHL較困難。

目前已相繼證實(shí)5種FHL相關(guān)的突變基因[7]，部分患兒無(wú)家族史。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，F(xiàn)HL目前已確定5型。FHL-1 的突變位點(diǎn)為9q21.3～22，但相關(guān)基因及功能蛋白表達(dá)尚未明確[8]。FHL-2 發(fā)病原因?yàn)榇┛姿鼗?(PRF1) 突變，定位于染色體 10q21～22[9]，F(xiàn)HL中約30%由PRF1基因突變所致[10]，本研究例2患兒即為PRF1基因突變所致，在國(guó)內(nèi)亦有相關(guān)該型報(bào)道[11-12]。迄今已發(fā)現(xiàn)PRF1有70多個(gè)不同突變類(lèi)型，RPF1突變使穿孔素蛋白表達(dá)缺失或減少，穿孔素功能不全，使NK細(xì)胞和細(xì)胞毒功能受損[13]，部分突變可影響PRF1對(duì)靶細(xì)胞膜穿透能力[14]。FHL-3 的突變基因?yàn)閁NC13-D[15]，定位于染色體17q25，其基因產(chǎn)物 Munc13-4 蛋白，在細(xì)胞毒性顆粒的出胞中發(fā)揮重要作用。本研究例1患兒屬于該類(lèi)型。FHL-4 相關(guān)突變基因?yàn)橥挥|融合蛋白11(syntaxin 11,STX11)，定位于 6q24，編碼產(chǎn)物為突觸融合蛋白，該蛋白在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用。FHL-5是X連鎖的隱性遺傳，由編碼Munc18-2的突觸融合蛋白綁定蛋白2(syntaxin-binding-protein 2，STXBP2)基因編碼 ，其位點(diǎn)為 19p13，在溶解性顆粒胞吐過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[15-16]，在國(guó)內(nèi)有相關(guān)該型報(bào)道[11]。

依據(jù)2002年修訂的HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，例1患兒及其父、例2患兒及父母均可明確診斷為FHL，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)推測(cè)例1患兒其兄應(yīng)亦患FHL。根據(jù)相關(guān)的基因分析，例1患兒診斷為FHL-3型，該家庭中2例發(fā)病(該患兒及其兄)，1例(患兒之父)未發(fā)病。 FHL-3型于2003年由Feldmann等[17]首先發(fā)現(xiàn)，源于編碼Munc13-4蛋白的UNC13-D基因突變，定位于染色體17q25。UNC13-D突變占FHL的30%～35%[18]。 UNC13-D基因編碼蛋白Munc13-4。Munc13-4蛋白主要參與囊泡引導(dǎo)及胞吐過(guò)程，是參與囊泡啟動(dòng)蛋白家族中的一員；UNC13-D突變損傷了囊泡啟動(dòng)及溶細(xì)胞酶釋放，使細(xì)胞毒性顆粒吐胞功能障礙；Munc13-4蛋白不僅有助于細(xì)胞毒性T細(xì)胞內(nèi)體微泡形成，調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性顆粒分泌，還可能起調(diào)節(jié)血小板或多核白細(xì)胞顆粒分泌作用。例2患兒可診斷為FHL-2型，例2患兒有2個(gè)突變位點(diǎn)分別來(lái)自于患兒父親及母親，例2患兒及父的PRF1雜合突變位點(diǎn)已有文獻(xiàn)報(bào)道，但患兒之母PRF1雜合突變位點(diǎn)尚未報(bào)道，可能為一新型的PRF1基因雜合位點(diǎn)。穿孔素通過(guò)在靶細(xì)胞上形成跨膜通道，使顆粒酶等進(jìn)入靶細(xì)胞引起靶細(xì)胞的凋亡。PRF1突變使穿孔素的合成數(shù)量明顯減少或合成的突變蛋白功能發(fā)生變化或兩者皆有。HLH是一種異質(zhì)性疾病， FHL患者不一定在早期發(fā)病，甚至有報(bào)道FHL發(fā)生在62歲的成年人[19-20]，因此對(duì)于例1患兒父親、例2患兒父母均需密切隨訪，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早診斷，降低死亡率。

HLH的治療主要包括支持治療、化學(xué)治療及造血干細(xì)胞移植等，國(guó)內(nèi)報(bào)道的采用HLH-1994或2004方案治療的有效率在31.7%～56.1%[21-24]，F(xiàn)HL的預(yù)后差，唯一根治方法是化療緩解后予以造血干細(xì)胞移植，例1患兒家長(zhǎng)放棄治療后死亡，例2患兒經(jīng)HLH-2004方案治療后獲得完全緩解，但停藥2月后復(fù)發(fā)，均印證了這一點(diǎn)。FHL患兒診斷后如不治療，均在短期內(nèi)死亡，兒童HLH患兒應(yīng)及時(shí)行HLH相關(guān)基因檢測(cè)明確診斷，并早期干預(yù),提高生活質(zhì)量，降低死亡率。但目前仍有20%～50%的原發(fā)性HLH病例無(wú)明確基因異常[25]。故深入研究 FHL疾病相關(guān)的基因突變，建立具有確定診斷意義的基因診斷方法是今后努力的方向。

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孫燕，女，主治醫(yī)師，博士， 主要從事兒童血液/腫瘤工作 。

羅榮華，E-mail：rh6312@163.com.女，主任醫(yī)師。專(zhuān)業(yè)：兒童血液及腫瘤。

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10.3969/j.issn.1004-7115.2017.06.036

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