吳曦+胡小吾

對于帕金森病，藥物治療是根本，腦起搏器則是藥物治療的必要補充，也是外科治療的主流術(shù)式。腦起搏器自從1999年在我國獲批上市至今，已有18個年頭，在我國也得到長足發(fā)展。

細數(shù)腦起搏器功效

腦起搏器是腦深部刺激系統(tǒng)的俗稱，英文縮寫“DBS”。腦起搏器手術(shù)是在腦內(nèi)異常興奮點植入直徑1.27毫米的電極，埋在胸部皮下的脈沖發(fā)生器發(fā)出的電刺激，通過皮下延伸導線，傳遞到電極，抑制不正常的腦細胞放電，使其“改邪歸正”達到治療效果。

緩解帕金森病運動癥狀

腦起搏器對帕金森病核心運動癥狀長期效果顯著。國外高質(zhì)量的長期隨訪研究結(jié)果顯示，隨著手術(shù)方式和步驟改良，如果患者選擇良好，電極植入準確，刺激靶點選擇合適，參數(shù)設(shè)置適當，腦起搏器手術(shù)可以長期顯著改善中晚期帕金森病患者的震顫、僵直、少動等核心運動癥狀。術(shù)后5年震顫較術(shù)前改善67%～81%，肌張力增高改善45%～71%，運動遲緩改善31%～49%，術(shù)后8～10年震顫較術(shù)前改善71%～88%，肌張力增高改善41%～46%，運動遲緩改善36%～41%。我們的治療效果與國外同期報道結(jié)果相仿。

但目前國內(nèi)外還缺少術(shù)后10年以上的長期隨訪資料。腦起搏器對語言、吞咽、步態(tài)、平衡、姿勢等中軸運動癥狀的遠期效果不理想。國外研究發(fā)現(xiàn)，腦起搏器術(shù)后5年中軸癥狀改善36%～43%，其中姿勢穩(wěn)定性改善17%～66%，步態(tài)改善33%～52%，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)效果明顯下滑，提示中軸癥狀隨時間的延長而逐漸加重，這成為影響整體療效的主要因素。

減輕藥物治療的運動障礙并發(fā)癥

隨著帕金森病病程和服藥時間的延長，藥物劑量增大，出現(xiàn)晨僵、癥狀波動、異動、開關(guān)現(xiàn)象等運動障礙并發(fā)癥在所難免，甚至是患者致殘的主要原因。這個時候，不吃藥不行，吃藥又加重運動障礙并發(fā)癥。腦起搏器治療正好是治療運動障礙并發(fā)癥的強項。腦起搏器術(shù)后5年，運動障礙并發(fā)癥較術(shù)前改善60%～83%，其中嚴重程度改善58%～100%，持續(xù)時間縮短67%～100%。就是術(shù)后第9年、10年，改善程度與前5年隨訪結(jié)果基本持平。因此腦起搏器治療對于有運動障礙并發(fā)癥的患者是一個非常有效和必要的治療方法。

減少帕金森病藥量

盡管帕金森病腦起搏器術(shù)后5年停用多巴胺藥物的患者很少，但每日多巴胺平均等效劑量同術(shù)前相比減少43%～68%。術(shù)后第8～10年，等效劑量較術(shù)前仍然下降36%～40%。因此，腦起搏器術(shù)后藥量減少是持久的。術(shù)后部分患者使用的是多巴胺受體激動劑治療而不是多巴胺制劑，以減少運動障礙并發(fā)癥發(fā)生的風險。

腦起搏器的不良反應(yīng)

體重增加 腦起搏器術(shù)后短期內(nèi)部分患者出現(xiàn)了體重急劇上升，雖然從長期觀察來看，體重會逐年回落，但仍高于術(shù)前。不過體重增加沒有影響到生活質(zhì)量。

認知功能 電刺激對額葉的抑制作用，可能導致患者出現(xiàn)認知功能輕微下降，但大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)腦起搏器對認知能力影響較小。

精神癥狀 臨床研究并沒有發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后出現(xiàn)明顯的精神、心理狀況惡化。但在術(shù)后撤藥過程中可能會出現(xiàn)精神癥狀，大部分精神心理癥狀可以通過調(diào)整刺激參數(shù)或輔助藥物治療幫助患者改善癥狀。

其 他 術(shù)后部分患者出現(xiàn)了發(fā)音音量低，并且常伴隨構(gòu)音障礙。

展望——治療帕金森病的進展

患者手術(shù)時機的選擇

以往的觀念認為，帕金森病經(jīng)多種藥物治療仍然有嚴重的異動和開關(guān)現(xiàn)象，才用腦起搏器治療，因此腦起搏器是晚期帕金森病患者在藥物治療效果不佳時（病程通常在12年左右）的備選治療方案。2002年美國食品藥品檢驗局批準腦起搏器治療晚期帕金森病。但后來研究發(fā)現(xiàn)，中期患者在出現(xiàn)運動并發(fā)癥的早期即進行腦起搏器治療，生活質(zhì)量能得到很大改善，這一結(jié)果促使了治療窗的前移。還有研究探索了更早期患者能否耐受腦起搏器刺激及更早獲益，發(fā)現(xiàn)即使是病程僅有2年的患者也可以很好地耐受腦起搏器治療，并且隨訪2年服用的藥物較單純藥物治療組更少。2016年美國食品藥品檢驗局批準腦起搏器治療早期運動并發(fā)癥患者。

靶點的選擇和應(yīng)用

腦內(nèi)有許多核團可供選擇。丘腦底核與蒼白球內(nèi)側(cè)部是國內(nèi)外目前最常用的刺激靶點。

丘腦底核 丘腦底核刺激改善運動癥狀的效果略好于蒼白球內(nèi)側(cè)部，并且可以更多減少藥物用量，也較蒼白球刺激省電，所以丘腦底核是目前最常用的刺激靶點。

蒼白球 對一些異動癥非常嚴重的患者選擇蒼白球刺激。

腳橋核 是中腦運動區(qū)的重要組成部分，與步態(tài)的啟動和調(diào)節(jié)密切相關(guān)，在帕金森病發(fā)病過程中也累及此核團，因此成為腦起搏器治療帕金森病的一個熱點。臨床研究發(fā)現(xiàn)，低頻電刺激腳橋核可以改善患者的步態(tài)障礙，但是對于震顫、僵直、動作遲緩等核心運動癥狀的改善并不理想，因此目前多用于與丘腦底核聯(lián)合刺激。

其他核團與傳導束的刺激也在嘗試中。未來的電極設(shè)計也可能使一根電極同時刺激兩個靶點，具備“一箭多星”的能力。

定位方法的改進和顱內(nèi)電極位置的確認

靶點定位準確是手術(shù)提高療效、減少副作用的關(guān)鍵。目前定位方法通常是根據(jù)磁共振掃描，與戴立體定向儀CT掃描融合后進行的核團坐標計算，術(shù)中進行單通道或多通道微電極電生理記錄和微刺激確認靶點。但由于術(shù)中腦組織移位等原因，導致定位誤差，造成術(shù)后效果不好、副作用大的情況時有發(fā)生。術(shù)中磁共振的發(fā)明使得在電極植入過程中可以根據(jù)術(shù)中磁共振提供的實時信息來進行動態(tài)調(diào)整，從而使定位更加準確。但目前術(shù)中磁共振不普及，我們在900余例手術(shù)中采用了術(shù)中戴立體定向儀復查磁共振，如有偏差可在術(shù)中直接調(diào)整，從而大大提高了定位準確性。

設(shè)備研發(fā)進展

目前使用的電極是環(huán)形觸點，電刺激的激活域是固定的類球形。如果電極位置有偏差，會影響效果或產(chǎn)生副作用。為克服環(huán)形觸點缺點，可以控制電極向不同方向放電的方向性電極應(yīng)運而生，并且取得更好的臨床效果。帕金森病患者控制運動的電活動各不一樣，每個患者在不同血藥濃度下的電活動也不一樣。目前我們應(yīng)用的腦起搏器還是開放式的，即不管患者的電活動如何變化，都采用同一種參數(shù)刺激。目前已經(jīng)研發(fā)出可感知腦電活動的腦起搏器，國外已經(jīng)進行了小規(guī)模臨床試驗。

人類最終要研制的是反饋式腦起搏器，即根據(jù)患者個體實時變化腦電信號，自動調(diào)整電刺激參數(shù)。隨著對腦電信號解讀水平的提高，這類設(shè)備未來有著巨大的發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景，達到完美的人機整合。

刺激參數(shù)設(shè)置（程控）的進展

腦起搏器通常也稱慢性高頻電刺激，因為采用的刺激頻率≥100赫茲。但目前臨床發(fā)現(xiàn)高頻刺激對凍結(jié)步態(tài)、語言功能下降和吞咽困難等中軸癥狀效果不佳，甚至反而加重，而在60～80赫茲刺激且維持等效刺激強度時，可以一定程度地改善這些癥狀，但對震顫、僵硬等核心癥狀效果不佳，并且低頻治療效果持續(xù)時間因人而異，無法持久。為了兼顧高頻對核心運動癥狀的治療效果以及低頻對中軸癥狀的治療效果，國內(nèi)也研制出高低頻不同頻率刺激的變頻電刺激技術(shù)，但臨床效果還有待于進一步研究。