劉琛

加味當(dāng)歸芍藥散治療高泌乳素血癥的臨床研究※

劉琛

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院乳腺科，福州350001）

目的觀察加味當(dāng)歸芍藥散對高泌乳素血癥（HPRL）的治療效果及影響性激素的程度，探討分析加味當(dāng)歸芍藥散治療高泌乳素血癥的機制。方法將60例患者隨機分為2組，治療組30例服用加味當(dāng)歸芍藥散，對照組30例口服溴隱亭。2組均3個月為1療程，2個療程后觀察癥狀改善情況，對比治療前后血清泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、孕酮（P）。結(jié)果總有效率治療組為73.3%，對照組為63.3%，2組對比，無明顯差異（P〉0.05）；2組均對溢乳、月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、乳房脹痛的臨床癥狀改善明顯，有顯著性差異（P＜0.05），2組間對乳房脹痛的治療改善顯然有差異（P＜0.05），且治療組效果更好；2組均可顯著降低PRL水平（P＜0.01），治療組可有效改善FSH、E2、LH水平（P＜0.05），治療前后P水平無顯著性差異（P＞0.05）；對照組治療后各水平變化不大（P＞0.05）；治療后的2組間FSH、E2、LH水平具有顯著性差異（P＜0.05），P水平無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論本研究應(yīng)用加味當(dāng)歸芍藥散治療高泌乳素血癥臨床效果好，未發(fā)現(xiàn)副作用，值得推廣應(yīng)用；治療高泌乳素血癥是通過對下丘腦-腺垂體-卵巢軸的調(diào)控進行的。

當(dāng)歸芍藥散；高泌乳素血癥；下丘腦-腺垂體-卵巢軸；月經(jīng)不調(diào)；溢乳

高泌乳素血癥（HPRL）是指各種原因?qū)е卵褐忻谌樗馗哂谡＃ǎ?5 μg/L）而產(chǎn)生的疾病，臨床表現(xiàn)為溢乳、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)或不孕等癥狀。泌乳素是一種由下丘腦人催乳素細胞分泌的蛋白質(zhì)，有著類似生長激素的晝夜節(jié)律和脈沖，經(jīng)肝降解、腎臟排泄，它的分泌受著雙重調(diào)節(jié)控制：催乳素抑制因子（PIF)的抑制和下丘腦催乳素釋放肽(PRF）的促進，而PIF是下丘腦調(diào)節(jié)肽，主要是多巴胺，能抑制泌乳素的分泌。如果血中泌乳素過高，經(jīng)其受體易化下丘腦多巴胺能神經(jīng)元，多巴胺可直接抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）和腺垂體泌乳素的分泌，調(diào)節(jié)降低血中泌乳素的水平，產(chǎn)生負反饋效應(yīng)。若調(diào)控失衡，泌乳素就會分泌過度而導(dǎo)致高泌乳素血癥。同時泌乳素對女性卵巢功能以及乳腺的發(fā)育、泌乳起著重要的調(diào)節(jié)作用[1]，正常的泌乳素能刺激卵巢黃體生成素受體生成，促進孕酮的合成，但高濃度的泌乳素卻負反饋地抑制下丘腦分泌GnRH，減少腺垂體分泌卵泡刺激素和黃體生成素，導(dǎo)致不排卵及雌激素低下，孕酮的合成受抑制，出現(xiàn)閉經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、不孕及習(xí)慣性流產(chǎn)等一系列抑制女性生殖軸功能的臨床表現(xiàn)，是危害女性生殖健康的一種常見疾病，可見HPRL的發(fā)病機制與下丘腦-腺垂體-卵巢軸的關(guān)系密切。

溴隱亭是目前臨床首選治療該病的西藥，能透過血腦屏障刺激作用于垂體內(nèi)的多巴胺受體，抑制泌乳素的合成和分泌，臨床療效肯定，但副作用大，有明顯的便秘、腹瀉、惡心嘔吐等消化道癥狀；頭暈頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；長期服用可導(dǎo)致流產(chǎn)，長期服用，不利于身體健康。而且西藥重在治標(biāo)，治療過程中沒有標(biāo)準(zhǔn)的服藥方法，停藥時也沒有逐漸減量的時間選擇及標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀改善不明顯，易反復(fù)，泌乳素水平易反彈，需從頭開始用藥。而多項實驗表明當(dāng)歸芍藥散主要是通過作用于下丘腦-垂體系統(tǒng)來實現(xiàn)促進排卵的[2]；且國內(nèi)早期的一項研究證實，當(dāng)歸芍藥散主要可影響人體內(nèi)雌二醇的含量，直接或間接地作用于丘腦，通過對腺垂體-卵巢軸的調(diào)控，使垂體卵泡刺激素、黃體生成素的釋放增加[3]。近年來，臨床上用當(dāng)歸芍藥散用于治療HPRL屢屢取得良效，因此本研究通過觀察加味當(dāng)歸芍藥散對HPRL的治療和對各激素水平的影響，來探討分析其治療機制。結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年4月—2017年3月就診我院乳腺科的HPRL患者60例，隨機分為2組，治療組30例。年齡22~42歲，平均（29.79±5.79）歲；病程最短6天，最長10年，平均（65.20±31.19）月。對照組30例，年齡18~42歲，平均（29.43±5.47）歲，病程最短18天，最長13年，平均（71.13±44.13）月。2組患者年齡、病程比較，P＞0.05，無顯著差異，有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②1個月內(nèi)未使用其他藥物；③無惡性腫瘤患者；④無嚴重心血管、神經(jīng)、消化系統(tǒng)疾病；⑤愿意積極配合治療者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①肝、腎功能不全者或甲狀腺功能異常者；②患者垂體瘤直徑大于1 cm者；③妊娠、產(chǎn)褥和哺乳期的PRL升高者；④乳腺導(dǎo)管炎癥溢液；⑤近期服用嗎丁呤、避孕藥等。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組予加味當(dāng)歸芍藥散為主方。處方:當(dāng)歸12 g，白芍15 g，柴胡9 g，香附12 g，川芎9 g，茯苓10 g，白術(shù)15 g，澤瀉9 g，炒麥芽50 g，神曲9 g，丹參9 g，浙貝母12 g。每日1劑，水煎，飯后溫服，早晚2次。

1.3.2 對照組口服溴隱亭，每次2.5 mg，飯中服用，每天2次。

1.3.3 療程2組均月經(jīng)期停藥，3個月為1療程，2個療程后進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

1.4 觀察指標(biāo)觀察治療前后患者血清泌乳素、雌二醇、卵泡雌激素、黃體生成素、孕酮。觀察2組主要癥狀：月經(jīng)稀少、不孕、閉經(jīng)、溢乳、乳房脹痛等癥狀改善情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科疾病診斷治愈標(biāo)準(zhǔn)》[4]擬定。治愈：血泌乳素值降至正常范圍，癥狀體征消失或消失2/3，隨訪6月無復(fù)發(fā)者為治愈；顯效：血泌乳素值下降原值1/2以下，但仍高于正常值，癥狀體征明顯改善者為顯效；有效：血泌乳素值有下降，但未達到原值1/2，且高于正常值，癥狀體征改善不顯著者為有效；無效：血泌乳素值無明顯下降，癥狀、體征無改善為無效。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法全部數(shù)據(jù)采用SPSS15.0軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，2組樣本符合正態(tài)分布、方差齊性，組間比較兩兩獨立樣本t檢驗，同一組受試對象治療前后計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較見表1。總有效率治療組73.3%，對照組63.3%，2組對比，無明顯差別（P＞0.05）。

表1 2組臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組主要癥狀改善情況比較見表2。2組治療均對溢乳、月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、乳房脹痛的治療效果明顯，不孕的改善情況不明顯；2組間對乳房脹痛的改善有明顯差異（P＜0.05），治療組效果更好，2組間對月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、溢乳的改善無明顯差異（P＞0.05）。

表2 2組主要癥狀改善情況比較(例)

2.3 2組治療前后泌乳素、雌二醇、卵泡雌激素、黃體生成素、孕酮水平比較見表3。2組均有效降低泌乳素水平（P＜0.01），治療后的2組間泌乳素水平無明顯差異（P＞0.05）；治療組有效改善卵泡刺激素、雌二醇、黃體生成素水平（P＜0.05），治療前后孕酮水平無明顯差異（P＞0.05）；對照組治療后各水平變化不大（P＞0.05）；治療后的2組間卵泡刺激素、雌二醇、黃體生成素水平具有明顯差異（P＜0.05），孕酮水平無明顯差異（P＞0.05）。

表3 2組患者治療前后PRL、FSH、LH、E2、P水平的變化（±s）

表3 2組患者治療前后PRL、FSH、LH、E2、P水平的變化（±s）

與同組治療前相比，*P＜0.05，治療后2組組間相比，△P＜0.05。

組別時間PRL(μg/L)FSH(μg/L)LH(IU/L)E2(pg/ml)P（ng/ml）治療前87.47±18.748.76±1.1217.12±2.1884.73±18.973.43±0.69治療組治療后21.36±6.53*11.96±0.63*△20.13±1.46*△114.86±20.14*△3.89±0.52治療前86.24±7.488.91±1.0616.89±3.1282.49±13.863.62±0.17對照組治療后20.48±4.37*9.08±0.41*16.93±4.08*83.74±18.63*4.02±0.14*

3 討論

目前HPRL在中醫(yī)沒有特定的病名，各家學(xué)術(shù)見解眾多且不同，均多從溢乳和月經(jīng)病方面論治，《女科撮要》曰:“夫經(jīng)水陰血也，屬沖任二脈主，上為乳汁，下為月水?！?，后世有“經(jīng)乳同源”之說，而肝氣條達，疏泄有度利于經(jīng)、乳的排泄、分泌。子宮與乳房有著明顯的表里關(guān)系，一上一下，一里一外，靠沖脈、肝、胃、腎等經(jīng)脈相連。兩者之間還有著開合泄閉的動態(tài)平衡關(guān)系。女子月經(jīng)每月順時而下，而無乳汁的分泌；分娩后子宮閉合復(fù)舊，月事不下而乳房開泄泌乳。肝藏血，司血海，為經(jīng)血之源，女子以血為本，肝藏血充足，沖任血液按時充盈，是女子月經(jīng)按時來潮的重要保障；主疏泄，喜調(diào)達，疏泄正常，氣血調(diào)和，女子月經(jīng)順時而下。女子一生需經(jīng)歷月經(jīng)、帶下、妊娠、產(chǎn)子等，易致血虧、血瘀，影響肝的藏血，若肝不藏血，疏泄失常，氣血紊亂，則血不循常道下注胞宮，可致月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)，甚至不孕；若血反隨肝氣上逆則為乳汁，可致溢乳；又肝為剛臟，體陰用陽，惡抑郁，女性多愁善感，易郁易怒，氣郁不暢，可見乳房脹痛；久郁化火，火性炎上迫乳外溢，可致泌乳。此外，脾的運化功能失常，或氣血生化乏源，沖任血海不充，經(jīng)水乏源；或土壅木郁，反之影響肝的疏泄功能，加重肝氣郁滯，如此循環(huán)。目前HPRL沒有統(tǒng)一的中醫(yī)分型，但肝郁始終貫穿于整個病程中，在各型中均兼有之，使腎-天癸-沖任生殖軸紊亂而致病，因此治療時要緊緊抓住肝郁這個主要病機，以疏肝為先，兼以健脾化痰、活血化瘀。

當(dāng)歸芍藥散源于《金匱要略》，以疏肝理氣活血，健脾祛濕化濁為法，后世廣泛用于婦科疾病的治療，蔡連香教授常用本方治療HPRL[5]。本研究的加味當(dāng)歸芍藥散中當(dāng)歸養(yǎng)血和血，白芍養(yǎng)血柔肝，與疏肝解郁的柴胡同用，一散一收，補肝血、暢肝氣，兼顧肝體肝用，養(yǎng)陰而不滯，疏肝不傷血；香附理氣解郁，調(diào)經(jīng)止痛，柴胡配之加強條暢氣機之效，當(dāng)歸、白芍配之，氣血和調(diào)；茯苓、白術(shù)及澤瀉復(fù)后天之本，以健脾利濕助運；炒麥芽、神曲啟生化之源，以健脾和胃，本方重用炒麥芽行氣清食回乳，其雖為脾胃之藥又有疏肝氣之功，可以增強柴胡疏肝解郁之效；再輔以丹參活血祛瘀，通經(jīng)止痛，貝母瀉熱化痰散結(jié)，全方標(biāo)本兼治，奏疏肝理氣、健脾回乳、通經(jīng)祛瘀之功?，F(xiàn)代藥理研究證實，從白芍干燥根中提取的主要有效成分白芍總苷，能通過對下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)的內(nèi)分泌功能，抑制泌乳素[6]，另統(tǒng)計，治療HPRL使用次數(shù)最多的為白芍[7]；柴胡中含柴胡皂苷可以起擬膽堿樣作用，調(diào)節(jié)消化、神經(jīng)系統(tǒng)功能，具有保護肝臟和鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的作用，從而達到疏肝解郁的功效[8]；生麥芽中含麥角毒，有擬多巴胺激動作用，可抑制泌乳素的分泌[8]。

通過本次研究結(jié)果表明：加味當(dāng)歸芍藥散治療HPRL的療效與溴隱亭相當(dāng)，其可能是通過調(diào)控下丘腦-腺垂體-卵巢軸來治療的。它降低了血中泌乳素的高水平，解除了多巴胺對下丘腦GnRH的抑制，卵泡刺激素和黃體生成素的分泌隨著GnRH的分泌增加而增加，形成LH峰，作用于卵巢，是排卵的關(guān)鍵，同時刺激雌激素、孕激素的合成，對溢乳、月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、乳房脹痛等主要癥狀有明顯的改善效果，本研究中孕酮的數(shù)值無明顯改善，可能與標(biāo)本量太少有關(guān)。中藥治療中未發(fā)現(xiàn)明顯副作用，且治病求本，通過對機體的整體調(diào)節(jié)幫助恢復(fù)內(nèi)環(huán)境的平衡，不易復(fù)發(fā)，從而產(chǎn)生對多種疾病的治療作用，近來中醫(yī)藥治療機制的研究，一直是學(xué)者們所熱衷的，這對于中醫(yī)藥的推廣具有不可言喻的意義，可以與西藥一起優(yōu)勢互補，更好地應(yīng)用于臨床。

[1]王佳寧，阮祥燕.高泌乳素血癥的病因及診療進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18 (21):3629-3632.

[2]華永慶，段金廒.當(dāng)歸芍藥散調(diào)控神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)研究進展[J].藥學(xué)與臨床研究，2009，17(5):390-394.

[3]劉平，郭天玲，劉成.當(dāng)歸芍藥散對功能性子宮出血[J].浙江中醫(yī)雜志，1983，18（10）:472.

[4]羅惠文.婦產(chǎn)科疾病診斷治愈標(biāo)準(zhǔn)[M].蘭州：甘肅科學(xué)技術(shù)出版社，2009：166．

[5]謝京紅，周佩云.蔡連香教授中藥調(diào)經(jīng)用藥特色[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，6(10):835-836.

[6]許筱梅.重用白芍治療高泌乳素血癥[J].新中醫(yī)，2006，38(5):84-85.

7]鄭慧穎，吳獻群.中藥治療高泌乳素血癥用藥規(guī)律的回顧性研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2015，21(9):1155-1159.

[8]趙福玉，何曉瑩.中藥治療高泌乳素血癥的臨床研究[J].中國婦幼保健，2001，16(11):690-691.

Clinical Research on Modified Danggui Shaoyao Powder in Treating Hyperprolactinemia

LIU Chen
(Galactophore Department,the Affiliated Second People's Hospital of Fijian University of Traditional Chinese Medicin,Fuzhou 350001,China)

Objective To observe the clinic therapeutic effect of modified Danggui Shaoyao powder in treating hyperprolactinemia and its effect on sex hormone,and to explore the mechanism of modified Danggui Shaoyao powder through the regulation of hypothalamuspituitary-ovarian axis in the treatment of hyperprolactinemia.Methods 60 cases of patients were randomly divided into two groups. The treatment group of 30 patients took modified Danggui Shaoyao powder,and the control group of 30 patients took bromocriptine. Both of two groups took three months being a therapeutic course.After two courses of treatment,the symptoms was observed,the serum prolactin,estradiol,follicle stimulating hormone,luteinizing hormone,progesterone levels before and after treatment was compared.Results The total effective rate of the treatment group and the control group was 73.3%and 63.3%,respectively,and there was no significant difference between the two groups(P＞0.05).After treatment,both of two groups had significantly improved the symptom of lactation,menstrual scarce,amenorrhea and breast tenderness,and there was a significant difference between before and after treatment(P＜0.05).There was a significant difference in the treatment of breast pain between the two groups(P＜0.05).And the treatment group was better(P＜0.05).Both of two groups had significantly improved the level of prolactin(P＜0.01).The treatment group had significantly improved the levels of FSH,E2and LH(P＜0.05).The control group had no significantly difference before and after treatment.The levels of FSH,E2and LH after treatment between the two groups was significantly different(P＜0.05),the P level was not significantly different(P＞0.05).Conclusion The modified Danggui Shaoyao powder in the treatment of hyperprolactinemia is effective,and had no side effects.It is worthy to be applied in clinical practice.It deals with hyperprolactinemia through the hypothalamus-pituitary-ovarian axis.

Danggui Shaoyao powder;hyperprolactinemia;thalamus-pituitary-ovarian axis;irregular menstruation;galactorrhea

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.12.041

1672-2779（2017）-12-0092-03

：李海燕本文校對：吳黎雅

2017-03-31）

福建省中青年教師教育科研項目（科技B類）【No. JB14064】