張冰+林志健+張曉朦

[摘要] 中藥藥物警戒思想以“毒”為核心，其萌生、發(fā)展與實踐是圍繞著中藥“毒”展開的。中藥“毒”有著豐富的含義，受藥物、臨床使用、患者體質三方面因素的調控。隨著對“毒”認識的不斷深入，醫(yī)家辨證看待中藥的“毒”，對中藥“毒”的應用、防治都愈發(fā)完整。該課題組梳理大量古籍文獻，提出了傳統(tǒng)中醫(yī)藥“識毒-用毒-防毒-解毒”的警戒思想理論框架，全面地反映了中藥安全用藥的學術特征。

[關鍵詞] 毒； 中藥藥物警戒； 安全用藥

[Abstract] Toxicity of traditional Chinese medicine（TCM） is the core of pharmacovigilance of Chinese medicine， whose initiation， development and practice revolves around the toxicity of TCM. Toxicity of TCM has rich meanings， and are influenced by three factors： drug composition， clinical use and patient constitution. With the increasingly deep understanding of toxicity of TCM， the cognition of clinicians is more objective， and the application， prevention and rescue are more complete. Therefore， based on the analysis of large numbers of ancient books， we put forward the whole pharmacovigilance theoretical frame that is formed by cognition， application， prevention and rescue of drug toxicity， which comprehensively reflects the academic Characteristics of safety medication in TCM.

[Key words] toxicity； pharmacovigilance； safety medication

基于課題組前期對中藥藥物警戒思想的挖掘與梳理，不難發(fā)現(xiàn)，我國傳統(tǒng)藥物警戒思想的萌生、發(fā)展與實踐一直是圍繞著中藥“毒”展開的。早在《淮南子·修務訓》中就記載了神農“一日而遇七十毒”[1]，此后對“毒”的認識與記載從未停滯。伴隨著古人對“毒”的認知，“毒”成為中藥藥性理論與用藥安全的核心，也開啟了“識毒-用毒-防毒-解毒”的中藥藥物警戒實踐全過程。本文將從識毒、用毒、防毒、解毒4方面詮釋傳統(tǒng)藥物警戒思想，以期為現(xiàn)代臨床安全用藥提供參考。

1 中藥識毒的警戒實踐

中藥識毒的警戒實踐起源于遠古時代，是用毒、防毒、解毒警戒實踐的基礎，累積了豐富的記載。

1.1 “毒”的認識

廣義的“毒”在傳統(tǒng)中醫(yī)藥典籍記載中主要可歸納為4方面含義[2]：一是藥物的總稱，如《淮南子·修務訓》“一日而遇七十毒”[1]、《周禮·天官》“聚毒藥以供醫(yī)事”[3]、《黃帝內經》“必齊毒藥攻其中”[4]等的“毒”均代指“藥”，展現(xiàn)出藥與毒的密切聯(lián)系；二是藥物的偏性，如《景岳全書》“藥以治病，因毒為能”[5]，此處的“毒”便是強調中藥具有各自的偏性；三是造成人體傷害的物質，導致不良反應，如《諸病源候論》“凡藥物云有毒及有大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人”[6]，提出毒藥的應用是有害的，也指狹義的“毒”；四是指藥物烈性程度，如《證類本草》將藥物毒性程度分為“大毒、有毒、小毒、微毒”[7]，又如《中華本草》分為“極毒、大毒、有毒、小毒”等[8]。

由上述梳理可知，“毒”的含義有廣義與狹義之分。而對廣義與狹義“毒”的理解并非一成不變，存在相互轉化的關系，需要辯證地看待“毒”的含義。如《景岳全書》云：“本草所云某有毒、某無毒，余則甚不然之，而不知無藥無毒也”[5]，又如《本草害利》作為我國傳統(tǒng)藥物警戒思想的典范，云：“凡藥有利必有害”[9]，所載每1味藥后均講明其利與害。

1.2 “毒”的影響因素

中藥“毒”的表現(xiàn)受多方面因素影響，主要可概括為藥物自身因素、臨床使用因素以及患者體質因素三方面。

1.2.1 藥物自身因素

某些中藥自身藥性峻烈，含有毒性成分，同時其所含毒性成分可能亦為藥物有效作用成分。從而導致此類藥物治療劑量與中毒劑量接近，治療窗窄，較易引起不良反應，此類藥物毒的表現(xiàn)明顯受其自身固有成分影響。

以烏頭類中藥為例，治療亡陽證（如心衰）、痹證等療效迅速且明顯。但《淮南子·修務訓》：“天雄烏喙，藥之兇毒也，良醫(yī)以活人”[1]?！兑幏謩酚涊d：“然至毒無制，茍非當病，切勿輕投”[10]?！侗静菥V目》曰：“烏附毒藥，非危病不用”[11]，皆表明烏頭類中藥毒性可危及生命，不可輕易使用。

1.2.2 臨床應用因素

臨床應用過程中，證候、配伍、炮制、劑量與療程等都對中藥“毒”的表現(xiàn)有著重要影響，早在《神農本草經》中就指出“勿用相惡相反者”，以及“若用毒藥療病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去為度”[12]，即是指臨床應用過程中通過藥物配伍、劑量控制來避免毒性作用，保證藥物療效。

1.2.2.1 證候 《本草害利》曰：“知藥利必有害，斷不可粗知大略，辨證不明，信手下筆，枉折人命”[9]，即是說中藥應用講究辨證論治，有是證用是藥則表現(xiàn)為療效，否則會出現(xiàn)不良反應，即表現(xiàn)為狹義的“毒”。如西晉王叔和在《傷寒論序例》中曰：“桂枝下咽，陽盛則斃；承氣入胃，陰盛以亡”[13]，即表示熱盛、陽盛者用桂枝等辛熱藥易耗損陰津；寒證、 陰盛者用瀉下寒涼之品則容易損傷陽氣，產生不良反應。

1.2.2.2 配伍 合理的藥物配伍應用可擴大藥物治療范圍，降低藥物不良反應發(fā)生的可能性，如“七情合和”中的相須、相使共同作用而起效，相畏、相殺制約藥性而減少不良反應?！缎滦薇静荨费裕骸胺街杏邪胂?，必須生姜者，亦以制其毒故也”[14]，即生姜與半夏同用可抑制其毒。而存在配伍禁忌的藥物聯(lián)用則可能增加不良反應。如相惡、相反則“性理不合，更以成患”，產生不良后果，又如 “十八反”、“十九畏”歌訣明確多組配伍禁忌等。

1.2.2.3 炮制 炮制是減毒增效的重要手段之一，特別是對含有毒性成分中藥，在使用前必須經過規(guī)范的炮制才能減輕毒性、保證用藥安全，炮制不當則可能引起毒性反應。如朱砂，《本草綱目》曰：“丹砂，性寒、無毒，入火則熱而有毒”[11]，朱砂經火煉形成汞的氧化物，因炮制不當而產生了毒性。

1.2.2.4 劑量與療程 用藥劑量也是影響中藥“毒”表現(xiàn)的重要因素，大劑量、長期用藥容易導致藥物在體內蓄積，即便是無毒之品也會引發(fā)不良反應。如赤小豆，藥食同源之品，《本草綱目》記載“其性下行……久服則降令太過，津血滲泄”，現(xiàn)代臨床可見久服赤小豆致早產案例，且嬰兒瘦弱[11，15]。又如石榴皮，亦無毒，但現(xiàn)代藥理毒理研究顯示高劑量應用可引起小鼠肝損傷并導致死亡[16]，產生了“毒”。古人提出服藥時應遵循劑量原則，從小劑量開始投藥，依據(jù)藥物峻烈性質、患者和疾病的具體情況決定中病即止的時機，既保證了療效，又可控制毒性。

總而言之，中藥的臨床應用情況是復雜的，除上述影響因素外，中藥煎煮、劑型與給藥途徑、用藥期間飲食等亦可對中藥“毒”的表現(xiàn)產生影響，此處不再過多論述。

1.3 患者機體因素

患者年齡、性別、病理狀態(tài)、遺傳以及所處環(huán)境的不同對藥物的敏感性、耐受性也不同，即便是相同藥物、劑量及適應證下，患者所表現(xiàn)出的毒性反應、程度也不一定相同。正如《類經》曰：“人有能耐毒者，有不勝毒者”[17]，《重廣補注黃帝內經素問》記載“能毒者以厚藥，不勝毒者以薄藥”[18]。如妊娠及哺乳期婦女、幼兒、老人、肝腎功能異常者、稟賦虛弱者以及過敏體質者對藥物的代謝與常人不同，對中藥“毒”表現(xiàn)更加敏感，因此，《本草經集注》中設墮胎藥專項[19]，《備急千金要方》中所載半夏湯在服法中提示“老小各半”[20]，以防用藥太過等。以上都是對藥物代謝與常人不同者用藥的警示，相同的藥物在上述人群中更容易產生“毒”。

隨著歷史沿革變遷，傳統(tǒng)中藥藥物警戒思想中“識毒”過程不斷深入，也更加客觀，對于藥物自身而言，“毒”并不是孤立存在的。

2 中藥用毒的警戒實踐

經過客觀、深入的“識毒”實踐，某些中藥毒性是客觀存在，但古人并未固步于藥物毒性，而是對其加以應用，也可理解為“以毒攻毒”，即利用中藥的毒峻偏性矯正人體臟腑偏性，將“毒”轉化為“效”，毒性中藥的臨床應用十分普遍。

一方面，課題組在前期對古籍的梳理中發(fā)現(xiàn)，《黃帝內經》中記載13方，其中3個制劑含有毒性藥材；《傷寒雜病論》所創(chuàng)制的300多首方劑，其中119首方劑含有毒性中藥，約占39%；宋《太平惠民和劑局方》書中載方788首，其中含有毒性藥材的中藥制劑有477方，占比約為60.53%[2]?？梢姡S朝代演變“識毒”愈發(fā)深入，毒性中藥的臨床應用也愈加廣泛。又如烏頭（川烏、草烏）、附子具毒性，生品均為《醫(yī)療毒性藥品管理辦法》中所列品種[21]，課題組在50余部中醫(yī)學古籍中檢索到相關處方7 357首，約占檢索總方數(shù)的8.61%，應用比例相對較高，其中不乏有老人、小兒、婦人應用。

另一方面，毒性中藥大多作用迅猛，不僅對沉疴舊疾、疑難雜癥，如痹證、癌痛等，有著效專力宏的作用特點；往往還具有廣泛的臨床作用，如解表、清熱、溫里作用等。

3 中藥防毒的警戒實踐

古人在用毒的過程中注重對毒性的風險規(guī)避，即防毒的警戒實踐過程，中藥傳統(tǒng)藥物警戒對此也有著充分的論述，如證候禁忌、配伍禁忌、炮制減毒、劑量及療程警戒、妊娠禁忌、服藥食忌等。

3.1 證候禁忌

根據(jù)證候選擇用藥是中藥防毒警戒實踐之根本，古人以勿用、忌用、慎用等進行提示。如《本草從新》曰吳茱萸：“病非寒滯有濕者，勿用”[22]；《本草求真》記載檀香：“動火耗氣，陰虛火盛者切忌”，酸棗仁“性多潤，滑瀉最忌”，即便溏者慎用種仁類藥[23]。

3.2 配伍禁忌

配伍禁忌是中藥防毒警戒實踐中鮮明體現(xiàn)。從七情配伍“勿用相惡相反”到經典配伍禁忌理論“十八反”、“十九畏”被提出，標志著配伍禁忌思想日趨成熟。梳理古籍可見，以“惡、反、畏、殺、忌、伏、攻、戰(zhàn)、相爭、相欺”等用以警示藥物間相互作用，避免臨床中因配伍引發(fā)安全性問題。

3.3 炮制減毒

炮制減毒也是中藥防毒警戒實踐中重要手段之一。中醫(yī)藥臨床歷來對炮制減毒增效較為重視，《瀕湖炮炙法》、《雷公炮炙論》、《湯液本草》等都有著詳細的記載，僅烏附類藥就可見到70余種炮制方法[24]，不僅描述了炮制手段，對炮制應用、炮制終點等也都加以論述。且很多炮制手段已經現(xiàn)代藥理毒理學證實，如《本草綱目》云：“芫花用時以好醋煮十數(shù)沸，去醋，以水浸一宿曬干用，則毒減也”[11]，芫花經醋制后毒性降低，半數(shù)致死量（LD50）較生品提高了1倍。

3.4 劑量與療程警戒

劑量與療程警戒是中藥防毒警戒實踐的關鍵所在。劑量與療程控制視用藥毒性大小、適應癥、用藥人群等而定，如《神農本草經》“若用毒藥療病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去為度”[12]，又如《重廣補注黃帝內經素問》云：“大毒治病十去其六，常毒治病十去其七，小毒治病十去其八，無毒治病十去其九”[18]，都是對劑量與療程控制的具體闡釋，通過從小劑量開始用藥、中病即止來避免用藥風險。

3.5 妊娠禁忌警戒

妊娠禁忌是在中藥防毒警戒實踐中對用藥人群的特殊關注。早在《素問》中就有“婦人重身，毒之何如”的孕婦用藥探討[4]，《本草經集注》墮胎藥項收載墮胎藥41種[19]，唐朝《產經》中列舉了82種妊娠期間禁忌服用的藥物以及后世妊娠用藥禁忌歌等均對孕產期用藥給予提示[25]。

另外，傳統(tǒng)中藥還在兒科用藥、飲食禁忌、用藥途徑等方面都有著明確的防毒實踐。

4 中藥解毒的警戒實踐

中藥解毒的警戒實踐也有著悠久歷史。有些中藥固有毒性難以避免，即便施以充分的防毒警戒措施，也可能引起機體的有害反應。此時，及時采用相應的解毒方法，也可降低不良反應造成的嚴重后果。如《本草經集注》中就記載：“半夏毒，用生姜汁，煮干姜汁并解之”[19]。東晉《肘后備急方》、唐代《備急千金要方》、《千金翼方》均對藥物中毒后的解救做了專篇論述，如“中狼毒以藍汁解之”，又如“有人中烏頭、巴豆毒……甘草入腹即定”等，都是對中藥產生了不良后果的具體應對之策[10，26-27]。

梳理傳統(tǒng)中醫(yī)藥古籍中藥物解毒相關記載，如《景岳全書》論：“凡解諸藥毒者，宜以薺苨汁、白扁豆汁、綠豆汁、甘草汁、餳糖汁、米糖汁、蠶蛻紙燒灰，隨便用之，俱可解”等[5]，可以將解毒之品歸為藥物類、食物類、其他等。其一，藥物類。如用甘草、綠豆等自身兼具解毒功效之品，《備急千金要方》曰：“甘草解百藥毒，此實如沃雪有同神妙”[20]。又如用相殺、相畏之品來制約毒性，生姜解半夏毒，犀角制烏頭毒等[11]。其二，食物類。具有甘味的食物或藥食兩用之品，多能緩和藥性、解百毒，或是增強其他藥物、食物的解毒作用，如飴糖、蜂蜜等。其三，其他類。如井水、陳壁土、六畜血等，《本草綱目》記載解烏附之毒用“防風汁、遠志汁……并華水、陳壁土，泡湯服”[11]。

通過對中藥藥物警戒思想的文獻梳理可以發(fā)現(xiàn)，中藥傳統(tǒng)藥物警戒思想對中藥“毒”的認識與實踐記載豐富，是對“識毒-用毒-防毒-解毒”全過程的體現(xiàn)，也是臨床安全合理用藥的重要保障。

[參考文獻]

[1] 劉安. 淮南子[M]. 高秀點校.上海：上海古籍出版社， 1989.

[2] 張冰. 中藥藥物警戒[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2016.

[3] 鄭玄. 周禮[M]. 崔高維點校. 沈陽：遼寧教育出版社， 1997.

[4] 田代華. 黃帝內經素問[M].北京：人民軍醫(yī)出版社， 2011.

[5] 張景岳. 景岳全書[M]. 上海：上?？茖W技術出版社， 1959.

[6] 巢元方. 諸病源候論[M]. 丁光迪等點校. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 1991.

[7] 唐慎微. 證類本草[M]. 尚志鈞等校點.北京：華夏出版社， 1993.

[8] 國家中醫(yī)藥管理局. 中華本草[M]. 上海：上?？茖W技術出版社，1999.

[9] 凌奐.本草害利[M]. 北京：中醫(yī)古籍出版社，1982.

[10] 沈金鰲. 要藥分劑[M]. 上海：上海第二軍醫(yī)大學出版社， 2012.

[11] 李時珍.本草綱目[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2004.

[12] 神農本草經[M].顧觀光重輯.北京：人民衛(wèi)生出版社，1955.

[13] 張仲景. 傷寒論[M].王叔和撰次. 錢超塵，郝萬山整理. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2005.

[14] 蘇敬. 新修本草（輯復本）[M]. 尚志鈞輯校.合肥：安徽科學技術出版社， 1981.

[15] 狄麗霞，王學俊. 過食赤小豆致小產二例[J]. 廣西中醫(yī)藥， 1997（6）： 33.

[16] 蔡萌， 張冰， 張曉朦. 收澀類中藥飲片安全問題分析與用藥警戒思考[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 2016，31（6）：2225.

[17] 張景岳.類經評注[M].郭教禮點校.西安：陜西科學技術出版社，1996.

[18] 黃帝內經素問[M]. 王冰注解.林億補注. 孫國中， 方向紅點校. 重廣補注.北京：學苑出版社， 2004.

[19] 陶弘景. 本草經集注（輯校本）[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，1994.

[20] 孫思邈.備急千金要方[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1955.

[21] 中華人民共和國國務院. 中華人民共和國國務院令（第23號）——醫(yī)療用毒性藥品管理辦法[S]. 1988-12-27.

[22] 吳儀洛.本草從新[M].上海：上海衛(wèi)生出版社，1957.

[23] 黃宮繡. 本草求真[M].趙貴銘點校.太原：山西科學技術出版社，2012.

[24] 李琳， 平靜. 附子毒-效關系探析[J]. 河南中醫(yī)， 2015，35（1）：171.

[25] 黎小斌. 對妊娠禁忌中藥臨床應用的思考[J].新中醫(yī)， 2007，39（2）：93.

[26] 孫思邈.千金翼方[M]. 魯兆麟點校.沈陽： 遼寧科技出版社， 1997.

[27] 葛洪原. 肘后備急方[M].王均寧點校. 天津：天津科學技術出版社，2005.

[責任編輯 曹陽陽]