黃世明，羅燕薇，李彥峰，林志春

(1.武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，天津 300162；2.天津市心血管重塑與靶器官損傷重點實驗室，天津 300162；3.錦州醫(yī)科大學(xué)武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 錦州 121000)

臨床經(jīng)驗交流

拓?fù)涮婵德?lián)合化療治療宮頸癌的療效與安全性的系統(tǒng)評價

黃世明1,2，羅燕薇2,3，李彥峰1，林志春1

(1.武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，天津 300162；2.天津市心血管重塑與靶器官損傷重點實驗室，天津 300162；3.錦州醫(yī)科大學(xué)武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 錦州 121000)

目的 系統(tǒng)評價拓?fù)涮婵德?lián)合化療輔助治療晚期宮頸癌的療效性與安全性，為臨床治療提供參考和依據(jù)。方法 網(wǎng)絡(luò)檢索CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、Embase、 PubMed、Cochrane圖書館，檢索時間至2016年11月，對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并提取資料進(jìn)行質(zhì)量評估，使用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析和描述統(tǒng)計分析。結(jié)果 共納入4項隨機(jī)對照研究，共766名患者。Meta分析顯示，拓?fù)涮婵德?lián)合化療治療組與以順鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療對照組相比，在總生存時間(Overall Survival，OS)(HR=0.96，95%CI=0.70～1.33，P=0.83)、疾病無進(jìn)展時間(Progress Free Survival，PFS)(HR=0.88，95%CI=0.55～1.40，P=0.58)、總緩解率(OR=0.92，95%CI=0.36～2.34)、完全緩解率(OR=1.75，95%CI=0.92～3.31)、部分緩解率(OR=0.76，95%CI=0.32～1.79)方面兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而不良反應(yīng)在貧血(OR=3.51，95%CI=1.31～9.40)和血小板減少(OR=8.42，95%CI=4.54～15.61)方面其發(fā)生率高于對照組，其他不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 拓?fù)涮婵德?lián)合化療的治療療效與標(biāo)準(zhǔn)化療法相當(dāng)，可用于晚期宮頸癌的化療。

宮頸癌；拓?fù)涮婵担豁樸K；Meta分析

宮頸癌是僅次于乳腺癌的女性第二大惡性腫瘤，I-II期宮頸癌的治療失敗率為15%～30%，而III期宮頸癌治療失敗率增加到40%～60%，復(fù)發(fā)宮頸癌患者的5年生存率只有10%[1]。因此，每年仍有超過2.6萬的女性死于宮頸癌，預(yù)計未來40年將大約有1 900萬女性死于宮頸癌[2]。其中，有85%的宮頸癌是發(fā)生在發(fā)展中國家，因此宮頸癌也成為這些國家癌癥死因的首位[3]。

對于宮頸癌早期患者手術(shù)治療效果較好，但晚期宮頸癌一般不適合手術(shù)切除或進(jìn)行放射治療，而系統(tǒng)的化療能有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率并提高患者的生存率[4]。15%～61%的患者在初期治療后的2年內(nèi)發(fā)展為晚期宮頸癌[5]。目前，以鉑類為基礎(chǔ)的化療是晚期宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]，由于順鉑是鉑類抗腫瘤藥物最有效的，因此常規(guī)作為聯(lián)合化療的主要藥物之一[7]。但這種治療的預(yù)后仍較差，同時二線治療的選擇也非常有限，因此迫使尋找新的化療藥物。拓?fù)涮婵祵儆诘谌矘鋲A衍生物的半合成藥物，具有強(qiáng)抗癌性，已經(jīng)廣泛用于婦科腫瘤的化學(xué)治療[8]。美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)順鉑、拓?fù)涮婵涤糜谕砥趯m頸癌。但與順鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，拓?fù)涮婵德?lián)合化療治療宮頸癌的療效不一致[9]，因此本研究將對拓?fù)涮婵德?lián)合化療輔助治療晚期宮頸癌的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床宮頸癌化療用藥及研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 網(wǎng)絡(luò)全面檢索CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，以及Embase、 PubMed、Cochrane圖書館，檢索時間均為建庫起至2016年11月，采用Endnote X 7納入國內(nèi)外參考文獻(xiàn)。中文檢索詞為：拓?fù)涮婵?，和美新，喜典，金喜素，化療，藥物治療，宮頸癌，宮頸腫瘤；英文檢索詞為：topotecan， 9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxycamptothecin，chemotherapy，drug therapy，pharmacotherapy，cervical cancer，cervical neoplasm， cervix cancer，cervix neoplasm。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 納入國內(nèi)外發(fā)表的所有拓?fù)涮婵德?lián)合化療治療宮頸癌的臨床隨機(jī)對照研究，無論是否采用分配隱藏和盲法，語種限于中文和英文。

1.2.2 研究對象 經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為宮頸癌的患者，其年齡、種族和國籍不限。排除肝腎功能衰竭、嚴(yán)重的心血管疾病以及良性腫瘤的患者。排除非宮頸癌方面的研究和非臨床隨機(jī)對照試驗研究。

1.2.3 干預(yù)措施和分組 試驗組患者采用拓?fù)涮婵德?lián)合化療，對照組患者采用順鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療(順鉑或順鉑聯(lián)合化療)方案。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括：3年疾病無進(jìn)展時間(Progress Free Survival，PFS)，總生存時間(Overall Survival，OS)，治療有效率以及不良反應(yīng)率。按照世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物療效評價標(biāo)準(zhǔn)[10]分為完全緩解(complete remission，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progress disease，PD)，總有效率(overall response rate， ORR)為CR+PR。安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)率，具體包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、出血、神經(jīng)病變、疼痛、肺功能與腎功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 文獻(xiàn)篩選與方法質(zhì)量學(xué) 由2名評價者分別獨立的檢索中英文相關(guān)文獻(xiàn)，通過下載并閱讀相關(guān)全文，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并對文獻(xiàn)的研究設(shè)計、患者納入、治療干預(yù)措施及其治療結(jié)果進(jìn)行評價，同時相互交叉進(jìn)行核對，若存在分歧則通過請有關(guān)專家討論解決。每項研究提取的數(shù)據(jù)主要包括：第一作者、發(fā)表時間、試驗設(shè)計、患者納入、研究時間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2名評價者對所納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價[11]：①隨機(jī)分配方法是否正確；②是否采用盲法；③結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；④分配方法是否隱藏；⑤有無退出或失訪，退出或失訪人數(shù)，原因是否描述清楚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 利用RevMan 5.3軟件(Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供)對納入的研究進(jìn)行Meta分析，對于二分類變量使用比值比(odds ratio，OR)或相對危險度(relative risk，RR)；對于數(shù)值變量使用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardised mean difference，SMD)，所有合并統(tǒng)計量均計算其95%可信區(qū)間(95%CI)，P<0.05表示具有統(tǒng)計學(xué)意義。通過I2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P>0.10,I2≤50%，則認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)計算合并統(tǒng)計量；若P≤0.10,I2>50%，認(rèn)為多個同類研究間具有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)計算合并統(tǒng)計量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照上述文獻(xiàn)檢索策略初步檢索到中英文文獻(xiàn)496篇，其中CNKI數(shù)據(jù)庫49篇，萬方數(shù)據(jù)庫8篇，中文科技期刊數(shù)據(jù)庫5篇，PubMed 85篇，Embase 327篇，Cochrane圖書館22篇。利用Endnote軟件與人工查重，剔除重復(fù)文獻(xiàn)91篇；通過閱讀標(biāo)題與摘要剔除綜述142篇，會議摘要48篇，動物實驗6篇，病例報道26篇及其他

非相關(guān)文獻(xiàn)127篇；通過下載全文并閱讀，剔除拓?fù)涮婵德?lián)合化療非隨機(jī)對照研究10篇，非拓普替康聯(lián)合化療研究42篇，最終共納入4篇文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)。系統(tǒng)評價文獻(xiàn)的篩選與納入流程見圖1，納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。

圖1 評價文獻(xiàn)的篩選與納入流程

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

納入研究發(fā)表時間例數(shù)(n)試驗組對照組研究設(shè)計例數(shù)(n)試驗組對照組Frumovitz等[12]20161321RCT拓?fù)涮婵?、紫杉醇、貝伐單抗順鉑、紫杉醇Long等[13]2005147146RCT拓?fù)涮婵?、順鉑順鉑Monk等[14]2009111103RCT拓?fù)涮婵?、順鉑順鉑、紫杉醇Tewari等[15]2014111114RCT拓?fù)涮婵?、紫杉醇順鉑、紫杉醇

RCT—隨機(jī)對照研究(Randomized Controlled Trial)。

2.2 納入研究的偏移風(fēng)險評估 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)，納入的研究存在不同水平的偏倚。其中4個研究[12-15]均進(jìn)行了隨機(jī)分組但未描述方法；隨機(jī)化隱藏1個研究[15]描述采用，3個未具體描述；4個研究均未描述盲法。所有研究無選擇性報告偏倚，其他偏倚來源不清楚。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 OS與PFS 4項[12-15]隨機(jī)對照臨床研究比較了試驗組(拓?fù)涮婵德?lián)合化療)和對照組(以順鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療)的3年總生存時間(Overall Survival，OS)與疾病無進(jìn)展時間(Progress Free Survival，PFS)，并都報道了相應(yīng)的HR結(jié)果。Meta分析結(jié)果顯示，OS與PFS的異質(zhì)性檢驗結(jié)果分別為：χ2=10.25，P=0.02，I2=71%和χ2=24.76，P<0.10，I2=88%。表明4項研究結(jié)果之間具有異質(zhì)性，因此，合并效應(yīng)量HR采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值分別為HR=0.96，95%CI=0.70～1.33，P=0.83和HR=0.88，95%CI=0.55～1.40，P=0.58。結(jié)果表明兩組的OS與PFS的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果見圖2～3。

圖3 疾病無進(jìn)展時間(Progress Free Survival，PFS)的Meta分析森林圖

2.3.2 療效評價

2.3.2.1 總緩解率 3項研究[13-15]都報道了總緩解率，合計樣本量為732例宮頸癌患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=14.84，P=0.000 6，I2=87%，表明3項研究結(jié)果之間具有異質(zhì)性，因此，合并效應(yīng)量OR采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計量的結(jié)果為：OR=0.92，其95%CI=0.36～2.34，結(jié)果表明兩組差異沒有有統(tǒng)計學(xué)意義，具體結(jié)果見圖4。

圖4 兩組患者總緩解率的Meta分析森林圖

2.3.2.2 完全緩解率 3項研究[13-15]報道了完全緩解率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=3.44，P=0.18，I2=42%，表明3項研究結(jié)果之間具有同質(zhì)性，因此，合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計量的結(jié)果為：OR=1.75，其95%CI=0.92～3.31，結(jié)果表明兩組差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，具體結(jié)果見圖5。

圖5 兩組患者完全緩解率的Meta分析森林圖

2.3.2.3 部分緩解率 3項研究[13-15]報道部分緩解率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=10.30，P=0.006，I2=81%，表明3項研究結(jié)果之間具有異質(zhì)性，因此，合并效應(yīng)量OR采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計量的結(jié)果為：OR=0.76，其95%CI=0.32～1.79，結(jié)果表明兩組差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，具體結(jié)果見圖6。

圖6 兩組患者部分緩解率的Meta分析森林圖

2.3.3 藥物不良反應(yīng)評價 共有2項[13-14]研究報道了化療的不良反應(yīng)，納入研究報道的藥物不良反應(yīng)主要包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、出血、神經(jīng)病變、疼痛、肺功能與腎功能損傷等，分別進(jìn)行Meta分析后其結(jié)果如表2。結(jié)果表明，中性粒細(xì)胞減少因異質(zhì)性太大且難以降低故只做描述性統(tǒng)計分析，拓?fù)涮婵德?lián)合化療組與對照組的發(fā)生率之比為1.09；兩組在貧血(OR=3.51，其95%CI=1.31～9.40)、血小板減少(OR=8.42，其95%CI=4.54～15.61)方面有統(tǒng)計學(xué)差異，實驗組高于對照組，而出血(OR=2.22，其95%CI=0.76～6.51)、神經(jīng)病變(OR=0.67，其95%CI=0.35～1.66)、疼痛(OR=1.27，其95%CI=0.72～2.26)、肺功能損傷(OR=0.79，其95%CI=0.34～1.87)與腎功能損傷(OR=1.43，其95%CI=0.74～2.75)等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

不良反應(yīng)納入研究實驗組效應(yīng)數(shù)總?cè)藬?shù)對照組效應(yīng)數(shù)總?cè)藬?shù)異質(zhì)性檢驗(I2)Meta分析模型選擇OR(95%CI)P貧血2922583324979%隨機(jī)3.51(1.31～9.40)0.01血小板減少2822581324938%固定8.42(4.54～15.61)<0.01出血21125852490%固定2.22(0.76～6.51)0.15神經(jīng)病變2122581524934%固定0.67(0.35～1.66)0.49疼痛2312582524941%固定1.27(0.72～2.26)0.41肺功能2102581224929%固定0.79(0.34～1.87)0.60腎功能224258172490%固定1.43(0.74～2.75)0.28

3 討論

近30年來，越來越多的研究集中于晚期宮頸癌化療藥物的研究，盡管宮頸癌化療藥物的研究取得了較大進(jìn)展，但晚期宮頸癌患者治療失敗率仍較高，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，其平均生存期也只有7～12個月[16]。

拓?fù)涮婵祵儆趶V譜抗腫瘤藥物，可用于多種腫瘤的治療，包括卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌以及腦轉(zhuǎn)移瘤等[17]，其抗腫瘤主要機(jī)制是在DNA復(fù)制過程中結(jié)合到拓?fù)洚悩?gòu)酶I，從而抑制DNA的復(fù)制引起不可逆的損傷作用[8]，同時可以通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)的翻譯，HIF-1主要調(diào)節(jié)缺氧條件下基因的轉(zhuǎn)錄，從而影響血管生存、腫瘤代謝、腫瘤轉(zhuǎn)移等[18]。順鉑是一種鉑的金屬絡(luò)合物，屬于細(xì)胞周期非特異性的毒性藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制與損傷的修復(fù)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的致死性損傷，其對晚期宮頸癌的化療效果已得到公認(rèn)。

本研究對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，系統(tǒng)評價拓?fù)涮婵德?lián)合化療治療晚期宮頸癌的治療療效與安全性，對于指導(dǎo)臨床用藥具有一定的指導(dǎo)意義。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵德?lián)合化療治療晚期宮頸癌在OS、、PFS、總緩解率、完全緩解率、部分緩解率方面，與以順鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明拓?fù)涮婵德?lián)合化療與標(biāo)準(zhǔn)化療方案在提高患者生存期與治療療效方面效果相當(dāng)。而在不良反應(yīng)方面，拓?fù)涮婵翟谂R床上最常見的不良反應(yīng)是血液毒性，包括中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少，但骨髓抑制效應(yīng)不會產(chǎn)生蓄積性，同時具有可預(yù)見性，必要時通過延遲治療時間或降低藥物劑量可降低不良反應(yīng)發(fā)生率[19]。而在利用拓?fù)涮婵颠M(jìn)行晚期宮頸癌化療的同時可使用粒細(xì)胞集落支持因子，能有效降低中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，同時有利于增加化療藥物的劑量從而最大發(fā)揮拓?fù)涮婵档闹委熜Ч鸞20]。因此，拓?fù)涮婵德?lián)合化療的化療方案對晚期宮頸癌患者是有效的，其安全性是可被接受和預(yù)防的，故拓?fù)涮婵德?lián)合化療可作為晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一。因目前的研究數(shù)量有限，因此未進(jìn)行相應(yīng)的漏斗圖分析。

綜上所述，拓?fù)涮婵德?lián)合化療有望作為治療宮頸癌的一種有效、安全的化療方案。但本研究在納入文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量方面仍存在一定的局限性，納入的文獻(xiàn)沒有研究單獨使用拓?fù)涮婵档闹委熡行?，也未進(jìn)行發(fā)表偏倚評價，因此不能從聯(lián)合化療中判斷拓?fù)涮婵祮为毜闹委煰熜В負(fù)涮婵德?lián)合化療治療宮頸癌的臨床應(yīng)用尚需要高質(zhì)量的臨床研究對本系統(tǒng)評價的結(jié)果進(jìn)行驗證。

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[收稿2017-01-03;修回2017-03-10]

(編輯：王福軍)

The efficacy and safety of topotecan combined with chemotherapy in the treatment of cervix cancer：a Meta-analysis

HuangShiming1,2,LuoYanwei2,3，LiYanfeng1,2,LinZhichun1

(1.Department of Nuclear Medicine,Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People's Armed Police Forces,Tianjin 300162,China; 2.Tianjin Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Target Organ Injury Institute of Cardiovascular Disease and Heart Center,Tianjin 300162,China；3.Postgraduate Training Basement in the Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People's Armed Police Forces,Jinzhou Medical University,Jinzhou Liaoning 121000,China)

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of topotecan combined with chemotherapy as adjunctive therapy for cervical cancer,and further provide reference and basis for clinical treatment.Methods Computer retrieval of CNKI,WanFang Database,CSJD,PubMed,Embase and Cochrane Library from inception to November,2016.The eligible articles were included and the data were extracted for quality assessment.Meta-analysis and statistical analysis were performed by Rev Man 5.3 statistics software after extracting data and evaluating quality.Results A total of 766 patients from four RCTs were included for final analysis.Meta-analysis showed that there were no significant difference in overall survival time (HR=0.96,95%CI=0.70～1.33,P=0.83),progression-free time (HR=0.88,95%CI=0.55～1.40,P=0.58),overall response rate (OR=0.92,95%CI=0.36～2.34),complete remission rate (OR=1.75,95%CI=0.92～3.31),and partial remission rate (OR=0.76,95%CI=0.32～1.79) between topotecan combined chemotherapy for the treatment group and cisplatin-based standard chemotherapy for the control group.But the incidences of adverse reactions in anemia (OR=3.51, 95%CI=1.31～9.40) and thrombocytopenia (OR=8.42,95%CI=4.54～15.61) were higher than those in the control group.There were no significant differences in other adverse reactions between the two groups.Conclusion The efficacy of topotecan combined with cisplatin was equal with that of standard therapy.Topotecan combined with chemotherapy could be used in the chemotherapy of advanced cervical cancer.

cervical cancer; topotecan; cisplatin; Meta-analysis

天津市自然科學(xué)基金資助項目(NO：13JCYBJC22000)。

林志春，男，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤的化療與影像學(xué)的早期診斷， E-mail:zhichunlin@163.com。

R737.33

B

1000-2715(2017)02-0190-06