廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院放射科(廣東 湛江 524002)

朱輝嚴 諶力群 許 平謝 磊

乳腺癌DCE-MRI影像表現(xiàn)與VEGF、Her-2表達水平的關(guān)系研究＊

廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院放射科(廣東 湛江 524002)

朱輝嚴 諶力群 許 平謝 磊

目的 分析乳腺癌患者的術(shù)前動態(tài)增強磁共振成像(DCE-MRI)特點，探究其與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、人表皮生長因子受體-2(Her-2)表達水平的關(guān)系。方法 52例乳腺癌患者行術(shù)前DCEMRI 掃描，分析其影像學特征，并檢測術(shù)后切除腫瘤組織VEGF、Her-2表達情況，分析其與病灶MRI特點的關(guān)系。結(jié)果 乳腺癌MRI特點為邊緣多呈毛刺或不規(guī)則狀、邊界模糊，形態(tài)多不規(guī)則或分葉狀，部分病灶出現(xiàn)壞死，呈不均勻或環(huán)形強化；大多癌灶T1W1呈略低信號，抑脂T2W1呈不均勻性高信號，注射對比劑增強掃描后信號明顯均勻或斑駁樣不均勻強化或環(huán)形強化；VEGF陽性表達率80%，Her-2陽性表達率76.67%；VEGF與乳腺癌MRI邊緣毛刺(r=0.451,P=0.013)和早期邊緣強化(r=0.843,P=0.001)呈顯著正相關(guān)；Her-2與乳腺癌MRI病灶內(nèi)部信號環(huán)形強化呈顯著正相關(guān)(r=0.451,P=0.034)。結(jié)論 乳腺癌DCEMRI影像表現(xiàn)與VEGF、Her-2表達具有一定相關(guān)性，MRI評估乳腺癌治療和預后具有一定參考價值。

乳腺癌；DCE-MRI；VEGF；Her-2

磁共振動態(tài)增強成像(DCE-MRI)為乳腺癌常見影像學檢查方法，敏感度極高，可反映病灶微血管增生情況，進而反映腫瘤病理學情況[1]。研究顯示，MRI影像學特征與癌癥相關(guān)因子表達具有相關(guān)性，但目前國內(nèi)相關(guān)研究樣本不多，癌癥相關(guān)因子與MRI征象相關(guān)各不相同[2]。本研究探討血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、人表皮生長因子受體-2(Her-2)表達與乳腺癌患者術(shù)前DCE-MRI影像學特征關(guān)系，旨在為乳腺癌治療提供基礎研究資料，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年1月至2016年5月于我院接受手術(shù)治療的52例乳腺癌患者進行研究。納入標準：穿刺活檢或術(shù)后病理學檢測確診為乳腺癌者；初診患乳腺癌，均行乳腺癌根治術(shù)治療者；入院前未行其他抗腫瘤治療者。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；合并重要器官病變者；乳腺癌復發(fā)者；重要資料不全者；妊娠及哺乳期婦女。本研究52例患者均為女性，年齡25～65(48.94±6.26)歲，病程1～3(2.31±0.68)年，其中浸潤性導管癌42例，原位導管癌4例，浸潤性小葉癌3例，其他類型乳腺癌3例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 DCE-MRI掃描

1.2.1 檢查設備：采用西門子MAGNETOM ESSENZA 1.5T超導型磁共振成像系統(tǒng)，自帶后處理工作站及乳腺動態(tài)增強分析軟件。

1.2.2 檢查前準備：囑患者平靜呼吸，去除頸部及胸部金屬異物，暴露雙側(cè)乳腺。

1.2.3 檢查方法：檢查線圈選擇乳腺專用相控陣表面線圈，患者取俯臥位，將雙側(cè)乳腺置于線圈中心，固定牢固。定位中心選擇雙側(cè)乳頭連線中點，依從按照以下順序掃描：①反轉(zhuǎn)恢復預備脈沖磁化準備的快速自選回波T2W1序列，對脂肪抑制進行掃描，參數(shù)設定包括T1 230ms，TE 61ms，TR 6000ms；②激發(fā)三維快速小角度成像T1W1序列掃描，參數(shù)調(diào)整為 TE 2.63ms，T R 6.7 m s，層數(shù)8 8，層厚1.2～1.5mm，反轉(zhuǎn)角度12°；③進行彌散加權(quán)序列掃描，參數(shù)調(diào)整為TE 78ms，TR 5200ms，層厚4mm，b值0、400和800；④采用三維快速小角度成像（FLASH-3D）脂肪抑制T1W1序列進行動態(tài)增強掃描，掃描參數(shù)為TE 1.4ms，TR 4.0ms，層數(shù)160，層厚0.9mm，矩陣160，視野340×340mm2，F(xiàn)A 6；掃描時間64s/次，掃描重復次數(shù)6次，在第一次和第二次掃描間隔20s注入對比劑，增強掃描對比劑使用的是Gd-DTPA，使用劑量為0.2mmol/kg。使用方法為經(jīng)前臂靜脈注入。

1.3 圖像處理和分析MRI掃描完成后，觀察圖像腫瘤邊緣、形態(tài)、內(nèi)部強化等特征，制作時間-型號強度曲線；依據(jù)Kuhl標準[3]，將時間-型號強度曲線分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中Ⅰ型屬于流入型，強化掃描后不見高峰，信號強度呈漸進型和持續(xù)型強化；Ⅱ型屬于平臺型，注射對比劑后150～210s信號強化，早期高峰強化率≥90%高峰后持續(xù)信號強化持續(xù)存在；Ⅲ型屬于流出型，信號高峰發(fā)生在注射對比劑后150s，信號強化下降＞10%。

1.4 乳腺癌組織VEGF和Her-2表達將手術(shù)切除新鮮腫瘤組織進行免疫組化染色，觀察VEGF和Her-2表達情況，選取每張染色較好區(qū)域使用顯微鏡(SP×200)連續(xù)觀察10個視野，計算陽性細胞百分比，結(jié)果判定[4]，確定表達結(jié)果，陰性(-)：完全無著色或著色癌細胞≤10%；弱陽性(+)：著色癌細胞＞10%，呈微弱和(或)不完整著色；中陽性(++)：著色癌細胞＞10%，著色程度呈弱-中等，完整性著色；強陽性(+++)：著色癌細胞＞10%，著色程度強而完整。

1.5 數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0軟件，計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗，計量資料以()表示，采用t檢驗或非參數(shù)檢驗，相關(guān)性分析采用Spearman等級相關(guān)分析，以P＜0.05為顯著有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 乳腺癌MRI影像學特點MRI掃描結(jié)果顯示，乳腺癌影像學特點多呈現(xiàn)為邊緣毛刺、邊界模糊，形態(tài)不規(guī)則，呈圓形或橢圓形結(jié)節(jié)、分葉狀，部分病灶出現(xiàn)壞死，呈不均勻強化或環(huán)形強化；大多數(shù)乳腺癌病灶T1W1呈略低信號，F(xiàn)S-T2W1呈不均勻性高信號，注射對比劑增強掃描后信號明顯均勻或斑駁樣不均勻強化或環(huán)形強化(圖1-5)。52例患者共發(fā)現(xiàn)60個癌灶，癌灶形態(tài)：圓形或橢圓形4例(6.67%)，分葉狀24例(40%)，不規(guī)則狀32例(53.33%)；癌灶邊緣：光滑2例(3.33%)，不規(guī)則19例(31.67%)，毛刺39例(65%)；病灶內(nèi)部強化信號：均勻強化6例(10%)，不均勻強化12例(20%)，環(huán)形強化42例(70%)；時間-型號強度曲線類型Ⅰ型2例(3.33%)，Ⅱ型20例(33.33%)，Ⅲ型38例(63.34%)。

2.2 癌組織VEGF、Her-2表達情況60個癌灶組織中，VEGF陽性表達率80%，Her-2陽性表達率76.67%，其中VEGF弱陽性率48.33%，中陽性率18.33%，強陽性率13.34%，Her弱陽性率45%，中陽性率16.67%，強陽性率15%。見圖6-7和表1。

2.3 乳腺癌MRI與VEGF、Her-2表達相關(guān)性分析結(jié)果如表2中，VEGF與乳腺癌MRI邊緣毛刺(r=0.451,P=0.013)和早期邊緣強化(r=0.843,P=0.001)呈顯著正相關(guān)；Her-2與乳腺癌MRI病灶內(nèi)部信號環(huán)形強化呈顯著正相關(guān)(r=0.451,P=0.034)。

3 討 論

乳腺癌屬于血管依賴性癌癥，腫瘤組織的生成、發(fā)展和擴散轉(zhuǎn)移均靠復雜的微血管供應系統(tǒng)支持，DCE-MRI可反映腫瘤形態(tài)學變化，還可顯示病灶微血管增生情況，進而反映腫瘤病理學情況，敏感度極高，優(yōu)勢顯著[1,5]。腫瘤發(fā)展過程由多基因參與調(diào)控，抑癌基因失活、癌基因激發(fā)、癌癥相關(guān)蛋白過表達、失表達等均為腫瘤發(fā)展進程的重要機制[6]。VEGF和Her-2是反映腫瘤血管生成的指標類因子，均是反應乳腺癌預后的因素，參與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程[7]。

表1 癌組織VEGF、Her-2表達情況

表2 乳腺癌MRI與VEGF、Her-2表達相關(guān)性分析

圖1 軸狀位抑脂T2WI序列示左乳腺團塊狀混雜信號灶，周圍見增粗血管影。圖2矢狀位抑脂T2WI序列示左側(cè)乳腺病灶邊緣毛刺，左側(cè)乳頭凹陷，癌灶后部與胸大肌局部粘連。圖3 軸狀位抑脂T1WI序列平掃示左側(cè)乳腺癌灶呈中等信號，癌灶周圍乳房皮膚凹陷、增厚。圖4 FLASH-3D抑脂T1WI序列早期顯示左側(cè)乳腺癌灶呈不均勻性強化信號，灶周見點狀強化血管。圖5 FLASH-3D 抑脂 T1WI 序列晚期顯示左側(cè)乳腺癌灶強化信號較早期減退。圖6乳腺浸潤性導管癌VEGF陽性表達(SP×200)。圖7 乳腺浸潤性導管癌Her陽性表達(SP×200)。

本研究中，通過對我院52例乳腺癌患者行術(shù)前DCE-MRI 掃描，發(fā)現(xiàn)MRI影像表現(xiàn)與VEGF、Her-2表達具有一定相關(guān)性。VEGF可促進血管內(nèi)皮生長，為腫瘤血管增生的主要促成因素，是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移的基礎，可促進腫瘤血管內(nèi)皮細胞遷移和血管通透性，為目前最為敏感、特異的血管誘導因子[7]。研究中，VEGF表達與MRI邊緣毛刺呈顯著正相關(guān)，病理認為，乳腺癌MRI影像顯示邊緣毛刺，與腫瘤間質(zhì)纖維組織增生相關(guān)，間質(zhì)纖維化呈放射狀擴增進入周圍脂肪組織，提示腫瘤浸潤[7,8]。術(shù)中切除腫瘤組織免疫組化結(jié)果顯示，VEGF高表達，說明乳腺癌MRI邊緣毛刺提示腫瘤血管增生活躍，腫瘤惡化、侵襲性增高。早期邊緣強化反應乳腺癌病變強化快慢和強化程度，由時間-信號強度曲線顯示，反應腫瘤血管密度和灌注情況，研究中，乳腺癌患者時間-信號強度曲線多為Ⅲ型，與Vetman等[9]研究結(jié)果類似，屬于流出型增強方式，說明腫瘤血管密度和灌注增加，病變加重，而與此對應的VEGF呈高表達，提示MRI時間-信號強度曲線可有效反應乳腺癌微血管密度和灌注情況，與王美芹[10]等研究結(jié)果一致。然而不同專家研究結(jié)果不盡相同，如許道洲等[11]研究顯示，VEGF與乳腺癌時間-型號強度曲線無相關(guān)性，推測原因，可能與不同乳腺癌患者病情、樣本數(shù)量、儀器、檢測方法等不同有關(guān)。Her-2為乳腺癌研究較為透徹的基因，是乳腺癌獨立預后因素?，F(xiàn)有研究表明，超過30%的腫瘤患者均具有Her-2過表達，而在正常組織不表達或微量表達[12]。當人體受到某些因素刺激后，腫瘤基因被激活，引起腫瘤發(fā)生，Her-2在乳腺癌激活比較常見，主要通過基因擴增和過表達，進而轉(zhuǎn)錄翻譯成相應蛋白質(zhì)，參與腫瘤增生過程[13]。研究中，Her-2表達與乳腺癌MRI病灶內(nèi)部環(huán)形強化呈顯著正相關(guān)，說明MRI病灶內(nèi)部環(huán)形強化影像學特征可反映病灶壞死和腫瘤侵襲情況。Slamon等[14]首次報道顯示Her-2基因的過表達可引起乳腺癌腫瘤復發(fā)和預后變差，Her-2過表達可誘導VEGF表達，誘導腫瘤血管生成。Her-2與乳腺癌MRI信號環(huán)形強化有關(guān)，可能與Her-2促進VEGF過表達，促使血管邊緣化迅速增生，微血管密度增加，腫瘤周邊組織增生活躍，故MRI掃描出現(xiàn)早期環(huán)形強化，而腫瘤中心血管相對較少，加之內(nèi)部初選局部病變、壞死等，使中心型號強化延遲，或強化不顯著，所以MRI環(huán)形強化提示腫瘤邊緣增殖擴散加劇，邊緣微血管增殖快速，密度增高[15]，與孟欣等[8]研究結(jié)果一致。

綜上所述，乳腺癌DCE-MRI影像表現(xiàn)與VEGF、Her-2表達具有一定相關(guān)性，MRI評估乳腺癌治療和預后具有一定參考價值。

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(本文編輯:姜梅)

Study on the Relationship Between DCEMRI Findings and Expression Levels of VEGF and Her-2 in Breast Cancer*

ZHU Hui-yan, CHEN Li-qun, XU Pin．et al．, Department of Radiology, Guangdong Nongken Central Hospital, Zhanjiang 524002, Guangdong Province, China

Objective To analyze the dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) findings of patients with breast cancer before operation, and explore the relationship with expression levels of human vascular epidermal growth factor (VEGF) and human epidermal growth factor receptor -2 (Her-2)． Methods DCE-MRI scan was performed in 52 patients with breast cancer before operation, and the imaging findings were analyzed． The expression of VEGF and Her-2 was detected, and the relationship with MRI was analyzed． Results MRI findings of breast cancer included edges in burr or irregular shape, fuzzy boundaries, irregular or lobulated shape, some lesions with necrosis, inhomogeneous or circular enhancement; Most of the tumors showed slightly low signal on T1W1, and inhomogeneous high signal on fat suppression T2W1． After injection of contrast agent, the enhanced scan showed obviously homogeneous or mottled inhomogeneous or circular enhancement; The positive expression rate of VEGF was 80%, and the positive expression rate of Her-2 was 76．67%; VEGF was significantly positively correlated with MRI burr (r=0．451, P=0．013) and early edge enhancement (r=0．843, P=0．001) in breast cancer, and Her-2 was significantly positively correlated with MRI internal necrotic lesions (r=0．451, P=0．034)． Conclusion There is certain correlation between DCE-MRI findings of breast cancer and the expression of VEGF and Her-2, and MRI is of certain reference value in the treatment and prognosis of breast cancer．

Breast Cancer; DCE-MRI; VEGF; Her-2

R737.9

A

2014年度湛江市非資助科技攻關(guān)計劃項目(2014B01016)

10.3969/j.issn.1672-5131.2017.06.023

朱輝嚴

2017-04-30