程穎
如何改善肺癌療效,延長患者的生存時間,提高患者的生活質量,是我們關注的焦點,也是迫切需要解決的問題。通常,早期肺癌以手術治療為主,術后視情況進行化療或放療;中期肺癌,常先行新輔助化療或者放療,然后根據(jù)情況進行手術治療;晚期患者,常以化療為主,輔以局部放療。隨著分子靶向藥物的問世,傳統(tǒng)治療模式發(fā)生改變,腫瘤個體化綜合治療應運而生。
肺癌個體化綜合治療是指由內科、外科、放療科、影像科、病理科、轉化研究室等組成的多學科團隊,根據(jù)患者臨床病理特征、病理類型、分子分型、疾病變化等綜合考慮,制定的針對每個患者的個體化治療方案。肺癌個體化的綜合治療因人施治,可提高肺癌治療效果,將肺癌患者的總生存期延長2~3年,甚至更長時間。對部分患者來說,肺癌不再是絕癥,正在像高血壓、糖尿病一樣,成為可控的慢性病。
綜合治療:戰(zhàn)勝肺癌的理想策略
過去,手術、放療、化療是肺癌主要治療手段。在傳統(tǒng)治療模式下,常常是以單一的治療手段為主,直到疾病明顯進展或者不再耐受這種治療手段,才更換另一種治療手段,經常是事倍功半。隨著對肺癌發(fā)病機制的深入理解,人們認識到肺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉移、疾病復發(fā)、耐藥是一個復雜多變的過程,需要多學科綜合治療,即各個學科的醫(yī)生通力協(xié)作,根據(jù)疾病的變化,對不同的患者或者同一個患者疾病的不同階段,采取不同的治療方法,也就是要因人、因時施治,才能取得良好的治療效果。而靶向藥物的問世,逐漸促使肺癌治療進入腫瘤個體化、精準治療時代。
靶向治療:腫瘤精準治療的典范
靶向藥物作為精準醫(yī)學的“先鋒”,很好地詮釋了以標準化治療為基礎的個體化治療策略。通常,我們把腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關鍵基因改變稱為驅動基因,靶向藥物可以精準作用于驅動基因,從分子水平逆轉腫瘤的惡性生物學行為,且對正常組織細胞影響較小,副作用輕微。EGFR基因突變、ALK融合突變是肺癌的兩個重要驅動基因。針對EGFR和ALK基因的靶向藥物,可使晚期肺癌患者的疾病進展風險下降70%,疾病進展時間由傳統(tǒng)治療的4~6個月延長到1年左右,并可使部分患者獲得長期生存。
靶向治療顛覆了傳統(tǒng)腫瘤治療理念,讓人們知道原來同一種腫瘤患者,治療效果存在千差萬別。最初,靶向藥物的應用僅僅是根據(jù)患者的性別、種族、吸煙史,以及腫瘤的病理類型進行選擇,常用于高齡、身體狀態(tài)差無法耐受化療的患者。隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn),靶向治療的療效與基因分型顯著相關,存在驅動基因突變的患者若進行相應的靶向藥物治療,可以獲得非常好的療效。
目前,靶向治療主要用于晚期肺癌患者,從初始治療到疾病復發(fā)耐藥后的治療,靶向治療均參與其中。靶向治療能否在早、中期肺癌患者中發(fā)揮輔助治療作用,或者在新輔助治療中發(fā)揮延緩疾病復發(fā)、提高治愈率的作用,目前仍在探索中。
雖然靶向藥物療效好,毒性小,但并不是所有肺癌患者均適用。目前,依據(jù)預測療效的標志物,即驅動基因突變,靶向藥物被分為兩大類:
1. 有預測療效的標志物 這類靶向藥物有能夠明確預測其療效的標志物,如預測靶向藥物EGFR-TKI療效的標志物是EGFR突變。若基因檢測發(fā)現(xiàn)患者有EGFR突變,表明患者可以從靶向藥物EGFR-TKI中獲益,能夠接受靶向藥物治療;若基因檢測沒有發(fā)現(xiàn)EGFR突變,則患者不適合接受靶向藥物EGFR-TKI治療。這部分患者如果接受靶向藥物治療不但無益,還會因此錯失最佳治療時機,延誤病情。
2. 沒有預測療效的標志物 即目前人們還沒有找到能夠預測其療效標志物的靶向藥物。目前,醫(yī)生主要根據(jù)一些臨床特點進行選擇,比如抗血管靶向藥物貝伐單抗,這類靶向藥物常與傳統(tǒng)化療藥物一起,聯(lián)合用于治療肺癌。
應對病情進展:為患者爭取更長生存時間
然而,靶向藥物也不是萬能的,隨著治療時間的延長,部分患者會出現(xiàn)病情進展,即靶向藥物發(fā)生了“耐藥”。臨床證實,在靶向治療過程中,患者的病情會隨著治療而發(fā)生變化,不同的患者疾病進展的模式不同。如果靶向治療中,患者疾病進展緩慢,可以繼續(xù)口服靶向藥物;如果患者僅出現(xiàn)局部病灶進展,根據(jù)疾病進展部位,可以在繼續(xù)口服靶向藥物同時,選擇合適的治療方式,如手術、放療等手段進行局部干預;如果患者出現(xiàn)多個部位病灶的進展,需要重新獲取腫瘤組織標本,明確疾病進展原因,然后根據(jù)相關的指標和疾病進展原因,更換治療方案。
延伸閱讀:靶向藥物“”耐藥”分兩類
1.原發(fā)耐藥 在EGFR敏感突變的非小細胞肺癌中,約有40%的患者對EGFR-TKI初始治療即無效,這種情況稱為原發(fā)耐藥。
2.繼發(fā)耐藥 約60%的患者在EGFR-TKI治療8~14個月發(fā)生耐藥,稱為繼發(fā)耐藥。在EGFR-TKI眾多的耐藥機制中,60%左右為T790M基因突變。針對T790M突變的第三代EGFR-TKI藥物,成為這部分患者疾病進展后的第一選擇。肺癌的耐藥機制極其復雜,針對T790M突變的第三代TKI依然會發(fā)生耐藥,認識耐藥機制以及克服耐藥,將成為未來需要解決的問題。
基因檢測技術:助力肺癌精準治療
除了腫瘤治療發(fā)生巨大了變革外,基因檢測技術也在發(fā)生日新月異的進步,以EGFR檢測為例,從最初的直接測序法到ARMS、Cobas檢測平臺,再到數(shù)字PCR,下一代測序[z1]。目前認為,腫瘤組織標本的基因檢測結果仍然是靶向治療的金標準,血液、胸腔積液等液體標本的檢測是補充。在無法獲得腫瘤組織標本時,通過液體標本進行基因分析,也可以作為選擇靶向治療的參考。肺癌的基因分析已經實現(xiàn)從定性到定量,從單基因到多基因,從有創(chuàng)到無創(chuàng),從靜態(tài)到動態(tài)監(jiān)測, 能充分利用有限的腫瘤標本獲得更多的信息,指導個體化治療,還能評價療效、檢測耐藥。