鐘靜　鄒桂敏　張志堅(jiān)

【摘要】 目的 探討抗結(jié)核藥物性肝功能損害的病例特征和臨床表現(xiàn)。方法 收集410例結(jié)核病患者， 分析患者發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝功能損害的臨床特點(diǎn)及其相關(guān)因素。結(jié)果 410例結(jié)核病患者中， 16.3%（67/410）發(fā)生肝功能損害， 男性肝功能損害比例高于女性， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；各年齡組間肝功能損害發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；服藥2個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝功能損害的患者比例高于服藥>2個(gè)月的比例；肝功能損害無癥狀者占65.7%（44/67）， 具有發(fā)熱和黃疸癥狀僅占4.5%。結(jié)論 男性是肝功能損害的易患因素， 尤其在治療期的2個(gè)月內(nèi)易發(fā)生；必須關(guān)注無癥狀肝功能損害病例， 定期進(jìn)行肝功能檢測， 并采取合適藥物治療措施， 確保完成抗結(jié)核治療療程。

【關(guān)鍵詞】 抗結(jié)核藥物；抗結(jié)核藥物性肝功能損害；臨床特點(diǎn)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.12.003

【Abstract】 Objective To explore the case features and clinical manifestation of anti-tuberculosis drug induced hepatotoxicity. Methods A total of 410 tuberculosis patients were collected， and analysis were made on clinical features of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity and its related factors. Results Among 410 tuberculosis patients， 16.3% （67/410） cases had liver function damage， and liver damage proportion in male was higher than that in female. The difference had statistical significance （P<0.05）. There was no statistically significant difference in incidence of liver function damage in different age groups （P>0.05）. Proportion of liver function damage within 2 months of meditation was higher than 2 months above of meditation. The asymptomatic cases accounted for 65.7% （44/67）， and fever and jaundice only accounted for 4.5%. Conclusion Male case is susceptible to liver function damage， especially within 2 months of treatment. Attention must be payed to asymptomatic liver function damage cases， and make liver function detection regularly， along with implement of appropriate drug treatment measures， so as to ensure complement of anti-tuberculosis courses.

【Key words】 Antituberculosis drugs； Antituberculosis drugs induced liver function damage； Clinical features

結(jié)核病化療過程中， 抗結(jié)核藥物性肝功能損害較為常見且最為嚴(yán)重；在第三世界國家發(fā)生率為23%～30%[1]。國內(nèi)學(xué)者按照國際共識(shí)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)和美國胸科協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)判斷肝功能損害， 使用HRZE四聯(lián)治療方案后， 發(fā)現(xiàn)肝功能損害發(fā)生率為男性15.5%、女性8.3%， 男性發(fā)生率高于女性（P<0.05）[2]。為更好地完成抗結(jié)核病治療療程， 開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測， 現(xiàn)就本院二分所2015年1～6月發(fā)生的肝功能損害患者進(jìn)行探討， 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 病例來源于2015年1～6月期間廣州市胸科醫(yī)院結(jié)核病防治所進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療的410例患者。

1. 2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[3]參照衛(wèi)計(jì)委（原衛(wèi)生部）《肺結(jié)核門診診療規(guī)范（2012年版）》；初治結(jié)核方案為2HRZE/4HR， 復(fù)治結(jié)核方案為2HRZE/6HRE， （H：異煙肼0.3 g/d；R：利福平0.45 g/d；Z：吡嗪酰胺1.50 g/d；E：乙胺丁醇0.750 g/d）?？菇Y(jié)核治療前， 患者肝功能檢查均顯示正常；抗結(jié)核治療后， 2～4周復(fù)查肝功能， 隔月、隔周后再檢。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①抗結(jié)核治療前肝功能異?；颊?；②丙肝患者；③酒精肝肝功能異常者；④肝硬化患者。

1. 3 肝功能損害相關(guān)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心于2010年發(fā)布《常見嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定[4]， 若患者在服用常規(guī)劑量藥物治療過程中， 連續(xù)2次檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>1倍正常值上限（ULN）（40 U/L）和（或）總膽紅素（TBIL）>1×ULN（20.5 μmol/L）；或單次檢測血清ALT>2×ULN或TBIL>2×ULN， 則可認(rèn)定為藥物性肝功能損害。

1. 4 觀察指標(biāo) ①一般情況：患者性別、年齡、結(jié)核類型等；②抗結(jié)核藥物性肝功能損害與患者性別、年齡的關(guān)系；③抗結(jié)核藥物性肝功能損害的臨床表現(xiàn)及肝功能檢測結(jié)果；④抗結(jié)核藥物與發(fā)生肝功能損害的時(shí)間關(guān)系。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 一般情況 410例結(jié)核病患者， 男女比例為2.1∶1 （276/134）；年齡17～80歲， 平均年齡（53.2±9.1）歲。其中結(jié)核病初治病例占94.1%（386/410）， 復(fù)治病例占5.9%（24/410）。肺結(jié)核占97.1%（398/410）， 結(jié)核性胸膜炎占2.9%（12/410）；其中67例為抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝功能損害病例， 發(fā)生率為16.3%。

2. 2 肝功能損害與性別和年齡關(guān)系 67例肝功能損害患者中， 男女比例為3.5∶1（52/15）；不同性別間肝功能損害發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=45.40， P<0.05）。按年齡分為<20歲、21～30歲、31～40歲、41～50歲、51～60歲和>61歲，

患者肝功能損害發(fā)生率分別為19.4%、13.0%、19.3%、17.1%、20.5%和13.5%；各年齡組肝功能損害發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.093， P>0.05）。見表1。

2. 3 肝功能損害與服藥時(shí)間關(guān)系 67 例肝功能損害患者中， 發(fā)生時(shí)間分別在服藥后2周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和>3個(gè)月， 分別占7.5%、31.3%、40.3%、10.4%和10.4%；如果以2個(gè)月分別分組， 則2個(gè)月內(nèi)和>2個(gè)月發(fā)病分別占79.1%和20.9%；服藥2個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝功能損害的患者比例高于服藥>2個(gè)月的比例。見表2。

2. 4 肝功能損害臨床癥狀 肝功能損害患者中， 僅34.3%（23/67）有明顯臨床癥狀；在臨床癥狀中， 主要癥狀包括胃納差（14.9%）、乏力（9.0%）、精神差（7.5%）、惡心嘔吐和皮膚瘙癢（均為6.0%）， 發(fā)熱和黃疸分別為2、1例， 占4.5%；見表3。

3 討論

肝功能損害已成為影響肺結(jié)核臨床療效和預(yù)后的一個(gè)重要因素， 嚴(yán)重的肝功能損害會(huì)導(dǎo)致整個(gè)抗結(jié)核治療過程的中斷， 從而極大地降低了患者抗結(jié)核的效果[5， 6]?？菇Y(jié)核藥大多數(shù)經(jīng)過肝臟代謝， 且有潛在的肝細(xì)胞毒性， 是臨床上引起藥物性肝功能損害的常見藥物[7]。

本調(diào)查顯示， 肝功能損害發(fā)生率為16.3%（67/410）， 與王建云等[8]在蘭州地區(qū)肝功能損害發(fā)生率相類似（15.5%， 117/757）， 但高于日本肝功能損害發(fā)生率（6.7%）[9]。本文中， 男性肝功能損害發(fā)生率高于女性， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 這與李文紅等[10]在河北承德地區(qū)的研究結(jié)果（17.8%/3.4%）基本一致。究其原因， 可能與女性用藥依從性好及遺傳易感性增高有關(guān)；目前肝功能損害反應(yīng)與性別的關(guān)系尚存在爭議。

在肝功能損害患者中， 僅34.3%（23/67）有明顯臨床癥狀；所以定期檢測肝功能很有必要。在肝功能損害患者中， 即使存在一些臨床癥狀（包括胃納差、乏力、精神差、惡心嘔吐和皮膚瘙癢）， 但這些非特異特征也易被忽視；可能發(fā)熱和黃疸癥狀會(huì)被重視， 但發(fā)生率偏低（僅4.5%）。肝功能損害患者中， 近80%的肝功能損害出現(xiàn)于藥物治療2個(gè)月內(nèi)（本文79.1%）；出現(xiàn)該結(jié)果原因可能與采用HRZE聯(lián)合使用有關(guān)， 增加了肝功能損害風(fēng)險(xiǎn)[11-16]。所以， 在整個(gè)抗結(jié)核治療過程中， 特別是最初2個(gè)月應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測患者的肝功能， 發(fā)現(xiàn)異常時(shí)及時(shí)調(diào)整治療措施， 以保證安全完成全球結(jié)核病控制策略（DOTS）治療， 提高結(jié)核病的治愈率。

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[收稿日期：2017-02-20]