馬清光，李慧敏，李紅英

(上海市寶山區(qū)大場(chǎng)醫(yī)院 檢驗(yàn)科，上海 200844)

·薈萃分析·

胸水腺苷脫氨酶對(duì)結(jié)核性胸膜炎診斷價(jià)值的Meta分析

馬清光，李慧敏，李紅英

(上海市寶山區(qū)大場(chǎng)醫(yī)院 檢驗(yàn)科，上海 200844)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)胸腔積液腺苷脫氨酶(ADA)對(duì)結(jié)核性胸腔積液的診斷價(jià)值。方法 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Pubmed，Embase、Medline、CochraneLibrary外文文獻(xiàn)和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)、中國(guó)知網(wǎng)中文文獻(xiàn)，全面收集胸水腺苷脫氨酶診斷結(jié)核性胸腔積液的相關(guān)研究，檢索時(shí)限為2005年1月至2016年6月。由兩位評(píng)價(jià)員分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和方法學(xué)評(píng)價(jià)后，采用Meta-Disc1.4軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入23個(gè)研究，共3 312份病例。Meta分析結(jié)果表明，胸水ADA診斷結(jié)核性胸腔積液的敏感度(SEN)、 特異度(SPE)、 診斷優(yōu)勢(shì)比(DOR)的匯總值分別為SEN=0.876，95%CI=0.859～0.892、SPE=0.899，95%CI=0.885～0.912、似然比(LR)+=8.139， 95%CI=6.644～10.327，LR-=0.172，95%CI=0.133～0.222、DOR=72.29， 95%CI=44.771～116.75、曲線下面積(AUC)=0.9535。結(jié)論 胸腔積液ADA對(duì)結(jié)核性胸腔積液的臨床診斷有較高的敏感度和特異度，胸腔積液ADA可作為診斷結(jié)核性胸腔積液的輔助指標(biāo)，ADA的界限值方法是不同研究的異質(zhì)性主要來(lái)源。

結(jié)核，胸膜；胸腔積液；腺苷脫氨酶；Meta分析

結(jié)核性胸膜炎是常見(jiàn)肺外結(jié)核表現(xiàn)，臨床鑒別診斷較困難。在胸腔積液中很難找到結(jié)核分枝桿菌(MTB)，培養(yǎng)陽(yáng)性率低。胸腔積液中腺苷脫氨酶(adenosinedeaminase，ADA)活性升高是診斷結(jié)核性胸膜炎的重要輔助指標(biāo)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究中結(jié)核性胸膜炎多是通過(guò)病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和胸腔積液檢查或診斷性治療反應(yīng)來(lái)診斷，缺乏病因?qū)W或組織病理學(xué)證據(jù)[1-2]，而胸膜病理是診斷胸膜疾病的金標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)照組多以惡性胸腔積液為對(duì)照，不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)范。已發(fā)表ADA薈萃分析報(bào)道，納入中文文獻(xiàn)較少，缺少異質(zhì)性分析[3-4]。ADA檢測(cè)尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法，檢測(cè)結(jié)果不一致性影響臨床診斷價(jià)值[5]。為此，本研究分析近10年中、英文文獻(xiàn)，以胸腔鏡胸膜活檢病理、病原學(xué)為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組為非結(jié)核性胸腔積液，重新評(píng)價(jià)胸腔積液ADA對(duì)結(jié)核性胸腔積液的鑒別診斷價(jià)值，以期為ADA在結(jié)核性胸膜炎患者臨床應(yīng)用進(jìn)一步提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索CochraneLibrary、EMbase、MEDLINE、CBM、CNKI、WanfangData和VIP數(shù)據(jù)庫(kù)，查找有關(guān)胸水ADA對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值的研究，檢索時(shí)限均為2005年1月至2016年6月。中文檢索詞包括：結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性胸腔積液、胸水腺苷脫氨酶、診斷；英文檢索詞包括：tuberculouspleurisy，pleuraleffusion，adenosinedeaminase，ADA。以PubMed為例，其具體檢索策略:①tuberculouspleurisies; ②adenosinedeaminase; ③pleuraleffusion; ④#1AND#2OR#3。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 胸水ADA對(duì)結(jié)核性胸膜炎診斷性試驗(yàn)研究文獻(xiàn)；結(jié)核性胸腔積液診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法：胸膜病理活檢發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎或干酪樣壞死，抗酸染色陽(yáng)性，痰或胸水涂片、培養(yǎng)查到抗酸桿菌甚至結(jié)核菌，診斷性抗結(jié)核治療后全身癥狀緩解或胸水吸收、減少。 所有患者均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。觀察指標(biāo)有敏感度(SEN)、特異度(SPE)，可提取四格表數(shù)據(jù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非胸水ADA對(duì)結(jié)核性胸膜炎診斷性試驗(yàn)研究文獻(xiàn)，結(jié)核性胸腔積液診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法無(wú)胸膜病理活檢發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎或干酪樣壞死，無(wú)法提取四格表數(shù)據(jù)等指標(biāo)。

1.4 資料提取 由兩位研究者按納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并按設(shè)計(jì)好的資料提取表提取資料，最后交叉核對(duì)提取情況，如遇分歧，通過(guò)討論協(xié)商解決。文獻(xiàn)提取的內(nèi)容包括：研究對(duì)象、研究地點(diǎn)、樣本量、參考方法、檢測(cè)方法、四格表數(shù)據(jù)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究者采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的診斷性研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)工具QUADAS14條[6]，對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。按“ 是” 、“否” 、 “不清楚” 3個(gè)判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)計(jì)分，納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量較好。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Meta-Disc1.4軟件完成，各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因。對(duì)納人研究采用ROC曲線分析，計(jì)算合并SEN、SPE和曲線下面積(AUC)，所有結(jié)果均用95%CI表示。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)特點(diǎn)及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)184篇，通過(guò)閱讀文題、摘要初篩文獻(xiàn)56篇，進(jìn)一步閱讀全文對(duì)比納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最后納入研究文獻(xiàn)23篇。23個(gè)研究，共3 312例。研究組1 326例，對(duì)照組1 986例。納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量較好，納入文獻(xiàn)概況及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

注：非結(jié)核組疾病譜(腫瘤、肺炎、肺栓塞、結(jié)締組織病、漏出液、膿胸等)

24個(gè)研究中，Meta-Disc1.4軟件輸出的ROC平面散點(diǎn)圖呈不典型“肩臂狀”，Spearman相關(guān)系數(shù)=-0.209，P=0.338，提示SEN與1-SPE呈陰性相關(guān)，不存在閾值效應(yīng)。對(duì)其他來(lái)源進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P=0.000，I2>70%，異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，SEN=0.876，95%CI=0.859～0.892、SPE=0.899，95%CI=0.885～0.912、LR+=8.139， 95%CI=6.644～10.327，LR-=0.172，95%CI=0.133～0.222、DOR=72.299，95%CI=44.771～116.75、AUC=0.9535。見(jiàn)圖1～3。2.2 異質(zhì)性分析 采用研究的ADA臨界值方法、文獻(xiàn)質(zhì)量、國(guó)家來(lái)源3個(gè)指標(biāo)做Meta回歸分析，根據(jù)P值大小按照逆方差權(quán)重法依次排除文獻(xiàn)質(zhì)量、國(guó)家來(lái)源的變量后，最后得出ADA臨界值方法來(lái)源的P=0.003，診斷優(yōu)勢(shì)比(DOR)=0.31，95%CI=0.14～0.65。提示研究間異質(zhì)性與納入研究ADA臨界值方法有關(guān)。2.3 中國(guó)和其他國(guó)家的亞組分析 分別對(duì)納入研究中國(guó)研究14篇和其他國(guó)家研究9篇，進(jìn)行亞組Meta分析，中國(guó)研究：P=0.000，I2=70.4%，SEN=0.890;P=0.053，I2=41.4%，SPE=0.909、AUC=0.9490; 其他國(guó)家研究：P=0.000，I2=79.0%，SEN=0.858，P=0.001，I2=71%，SPE=0.891、AUC=0.9585。異質(zhì)性較高，結(jié)果顯示敏感性、特異性均較高無(wú)明顯改變。

圖1 ADA診斷結(jié)核性胸腔積液的ROC曲線

圖2 ADA診斷結(jié)核性胸腔積液敏感性Meta分析

圖3 ADA診斷結(jié)核性胸腔積液特異性Meta分析

2.4ROC曲線法臨界值亞組分析 7個(gè)研究用ROC曲線法確定臨界值，Meta分析結(jié)果顯示為：P=0.2680，I2=21.2%，SEN=0.865；P=0.2715，I2=20.7%，SPE=0.903，AUC=0.9360。異質(zhì)性減低，SEN、SPE較高。

3 討 論

本研究檢索中、英文獻(xiàn)，納入23個(gè)研究，納入研究對(duì)象3 312例。Meta分析結(jié)果表明，胸水ADA檢測(cè)診斷結(jié)核性胸腔積液SEN87.6%、SPE89.9%，表明其漏診率(12.4%)、誤診率(10.1%)，匯總DOR為72.3，ROC下面積AUC為0.9535，表明其診斷效能較高。

本研究結(jié)果與已報(bào)道文獻(xiàn)薈萃分析比較[1，4]，胸水ADA對(duì)結(jié)核性胸腔積液診斷SEN、SPE一致，ROC曲線下面積代表的診斷效能均較高，但是納入研究存在較高異質(zhì)性。異質(zhì)性分析表明，異質(zhì)性與納入研究的質(zhì)量和國(guó)家無(wú)關(guān)，ADA的臨界值取值方法是異質(zhì)性重要來(lái)源，7個(gè)研究用ROC曲線法確定臨界值，合并研究異質(zhì)性較小。ADA的臨界值方法有ROC曲線法、引用文獻(xiàn)或試劑盒說(shuō)明書(shū)方法等。ADA檢測(cè)方法均為酶化學(xué)法，由于還沒(méi)有統(tǒng)一ADA校準(zhǔn)物，各家儀器、試劑品牌不同，會(huì)帶來(lái)異質(zhì)性影響。不同分析儀器、檢測(cè)方法，針對(duì)不同應(yīng)用人群，要經(jīng)過(guò)參考值的驗(yàn)證評(píng)估，直接引用是不合適的。

研究發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。①結(jié)核性胸腔積液的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，影響ADA診斷SEN，應(yīng)以病原學(xué)和胸膜穿刺組織病理學(xué)做為結(jié)核性胸腔積液診斷金標(biāo)準(zhǔn)。②很多研究不是以非結(jié)核性胸腔積液為對(duì)照組，而是以腫瘤為對(duì)照組，也影響其診斷SPE。應(yīng)該納入腫瘤、肺炎、肺栓塞、結(jié)締組織病、漏出液、炎性滲出液、膿胸等做為對(duì)照組，炎性滲出液或膿胸ADA水平升高較明顯。③各個(gè)研究ADA臨界值取值方法不統(tǒng)一，影響臨床診斷價(jià)值。

綜上所述，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示胸水ADA檢測(cè)對(duì)結(jié)核性胸腔積液的診斷有明確價(jià)值，可作為輔助診斷結(jié)核性胸腔積液的重要生化指標(biāo)，科學(xué)合理的ADA臨界值方法，對(duì)胸水ADA對(duì)結(jié)核性胸腔積液的鑒別診斷具有重要意義。

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Diagnosticvalueofadenosinedeaminaseofpleuraleffusionfortuberculouspleurisy:ameta-analysis

MaQingguang，LiHuimin，LiHongying

DepartmentsofLaboratoryMedicine，DachangHospitalinBaoshanRegionofShanghai，Shanghai200844，China

MaQingguang，Email:jyk1058@sina.com

ObjectiveTosystematicallyreviewthediagnosticvalueofadenosinedeaminase(ADA)ofpleuraleffusionfortuberculouspleurisy.MethodsWesearchedPubmed，Embase，Medline，CochraneLibrary，CNKI，CBMdiseandWanfangDatabase，comprehensivecollectionstudiesaboutthediagnosticvalueofADAfortuberculouspleurisyfromJan.2005toJun. 2016.Tworeviewersscreenedliteratureaccordingtotheinclusionandexclusioncriteria，extracteddata，andassessedthequalityofincludedstudies.Meta-Disc1.4wasusedtoconductthemeta-analysis.ResultsAtotalof23studies(3 312cases)werefinallyincluded.Theresultsofmeta-analysisshowedthatthevalueofpooledsensitivity，specificity，LR+，LR-，diagnosticoddsratio(DOR)wereSEN=0.876，95%CI=0.859-0.892；SPE=0.899，95%CI=0.885-0.912；LR+=8.139， 95%CI=6.644-10.327；LR-=0.172，95%CI=0.133-0.222；DOR=72.29， 95%CI=44.771-116.75；AUC=0.9535.ConclusionADAdeterminationisasensitiveandspecifictestforthediagnosisoftuberculouspleurisy.PleuraleffusionADAcanbeusedasanauxiliaryindicatorindiagnosisoftuberculouspleuraleffusion.

tuberculosis，pleural;pleuraleffusion;adenosinedeaminase;meta-analysis

馬清光，Email:jyk1058@sina.com

R

A

1004-583X(2017)06-0523-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.017

2017-01-19 編輯:武峪峰