周 文，李莉娟，王文媛，許麗麗，張連生

(蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 血液科，甘肅 蘭州 730030)

·綜述·

急性髓系白血病中樹突狀細(xì)胞疫苗的免疫治療

周 文，李莉娟，王文媛，許麗麗，張連生

(蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 血液科，甘肅 蘭州 730030)

急性髓系白血病(AML)中表達(dá)白血病相關(guān)抗原(LAAs)的白血病細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞(DC)及負(fù)載LAAs的正常單核細(xì)胞來源的DC，均能有效誘導(dǎo)腫瘤特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)反應(yīng)，有望在治愈AML中發(fā)揮重要作用。本文就AML中DC疫苗的培育、分子標(biāo)記的測(cè)定、功能的檢測(cè)作一介紹。總結(jié)DC疫苗治療AML臨床研究的新進(jìn)展。

白血病， 髓樣， 急性;樹突細(xì)胞;免疫療法;疫苗

急性髓系白血病(AML)是白血病干細(xì)胞癌基因轉(zhuǎn)化而來的造血干/祖細(xì)胞的惡性腫瘤。盡管大多數(shù)患者在標(biāo)準(zhǔn)化療方案的誘導(dǎo)下能夠達(dá)到完全緩解，但復(fù)發(fā)率仍很高。造血干細(xì)胞移植是目前最有效的治療手段，但也存在微小殘留引起移植后復(fù)發(fā)的問題。因此，急需尋找更有效的腫瘤治療方法，進(jìn)而消除微小殘留病灶，減少白血病復(fù)發(fā)。以樹突狀細(xì)胞為代表的細(xì)胞免疫治療有望成為治療腫瘤新方法，與其他免疫治療方法相比，樹突狀細(xì)胞(DC)免疫治療的特點(diǎn)主要有主動(dòng)性免疫、特異性好、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，能夠針對(duì)性地消滅腫瘤干細(xì)胞或殘存腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤免疫效應(yīng)[1]。在緩解后AML患者外周血單核細(xì)胞(MO)中分離得到正常DC(MO-DC)，其不表達(dá)白血病分子標(biāo)志，承載白血病相關(guān)抗原后，可有效誘導(dǎo)腫瘤特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞 (CTL) 對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷作用。在AML中白血病細(xì)胞可以直接分化為DC(AML-DC)。這些白血病來源的DC可以表達(dá)白血病抗原(LAAs)，有效誘導(dǎo)CTL對(duì)自身腫瘤細(xì)胞殺傷作用。根據(jù)這一原理設(shè)計(jì)的AML-DC及MO-DC疫苗正在進(jìn)行臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)。

1 AML患者中DC的來源及體外培養(yǎng)

1.1DC的來源 采用流式細(xì)胞術(shù)四色射門方法檢測(cè)AML患者中DC的表達(dá)，結(jié)果顯示，69%的初治AML患者發(fā)病時(shí)檢測(cè)不到髓樣樹突狀細(xì)胞(mDC)和漿樣樹突狀細(xì)胞(pDC)，剩余31%的AML患者DCs水平是正常的或者升高的，在緩解后mDC水平可以恢復(fù)，而pDC水平相對(duì)較低；研究表明mDC升高或正常的AML-M4/M5較AML-M2/M3患者較常見，而pDC無此區(qū)別[2]。已知單核細(xì)胞和DC有共同的前體細(xì)胞，而AML-M4/M5的發(fā)病機(jī)制是單核前體細(xì)胞惡性病變，突變的細(xì)胞可能是分化為巨噬和樹突狀細(xì)胞前體細(xì)胞的細(xì)胞，存在向DC分化的潛能，提示DC來源于白血病細(xì)胞。

研究表明Fms樣酪氨酸激酶(FLT3)內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)序列(ITD)突變陽性的大多數(shù)AML患者的mDc和pDC水平明顯高于ITD突變陰性者，從ITD+患者分離所得mDC和pDC均為ITD突變陽性，在體外培養(yǎng)后獲得DC形態(tài)，說明其為AML-DC[3]。AML患者完全緩解后分離的外周血MO-DC，用FISH技術(shù)(FISH)或者聚合酶鏈反應(yīng)分析表明DCs無白血病標(biāo)志，說明其來源于正常前體細(xì)胞，對(duì)自體白血病細(xì)胞有細(xì)胞毒性[4]。

AML患者外周血上清液可降低MO-DC的分化成熟及細(xì)胞凋亡。說明AML發(fā)病時(shí)，MO-DC數(shù)量減少，AML-DC增多；研究表明，AML患者完全緩解后mDC水平可以恢復(fù)[2]。推測(cè)可能為正常前體細(xì)胞來源DC增加。Danilov等[5]研究表明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(即CD143)在MO-DC上高表達(dá)，而在AML-DC上的表達(dá)較低，是第一個(gè)能夠區(qū)分AML患者DC來源的分子標(biāo)記。

1.2AML-DC的體外培養(yǎng)AML-DC未培養(yǎng)時(shí)對(duì)自體AML細(xì)胞無明顯的殺傷活性，經(jīng)細(xì)胞因子培養(yǎng)成熟后的AML-DC可誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞對(duì)自體AML-DC有效殺傷。體外培養(yǎng)時(shí)，不同的細(xì)胞因子組合誘導(dǎo)AML-DC成熟，其成熟狀態(tài)有一定的差異。AML-DC來源于AML白血病細(xì)胞，具有正常DC的典型形態(tài)、表型和功能。目前，AML白血病細(xì)胞培養(yǎng)不能全部獲得AML-DC。Santiago-Schwarz等[6]第一次使用腫瘤壞死因子(TNF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)、干細(xì)胞因子(SCF)及白介素(IL)6體外培養(yǎng)1例AML患者白血病細(xì)胞24小時(shí)后，其可分化為AML-DC。目前AML患者白血病細(xì)胞分化為AML-DC的最佳體外培養(yǎng)方案為重組GM-CSF聯(lián)合重組IL-4，0.7×106的白血病細(xì)胞在0.7～1ml的血清培養(yǎng)液中培養(yǎng)6天后可獲得約0.3×106的成熟AML-DC，回收率約28%～50%[7]。

1.3AML-DC的分子標(biāo)記檢測(cè)AML-DC具有AML患者白血病細(xì)胞的腫瘤相關(guān)抗原，且可遞呈抗原。體外誘導(dǎo)成熟的AML-DC具有DC的形態(tài)，使用相差顯微鏡觀察，其胞體較誘導(dǎo)前明顯增大，呈不規(guī)則形或樹枝狀突起。透射電子顯微鏡下，可見不規(guī)則形細(xì)胞核，位于胞漿一側(cè)，胞漿豐富及充分發(fā)育的高爾基體，且表達(dá)Ⅱ型主要組織相容性復(fù)合體(MHC)，是典型的成熟DC型態(tài)[8]。由AML患者白血病細(xì)胞培養(yǎng)所得的未成熟AML-DC較白血病細(xì)胞中CD14低表達(dá)，CD1a和人類白細(xì)胞DR抗原(HLA-DR)高表達(dá)；而CD11c，CD40和CD86無明顯差異[8]。AML-DC成熟后較白血病細(xì)胞高表達(dá)CD83，CD86，CD40，CD11c，CCR7和HLA-DR，CD14表達(dá)下調(diào)，CD1a和Toll樣受體(TLR)表達(dá)無明顯區(qū)別[8-9]。

2 AML患者中DC的功能

2.1AML患者不成熟DC的功能 不成熟DC的主要功能為捕捉抗原。DC通過表面表達(dá)的c型凝集素樣受體、TLR和螺旋酶等模式識(shí)別受體識(shí)別壞死的腫瘤細(xì)胞，且化療可增強(qiáng)DC識(shí)別腫瘤抗原的能力。

不成熟DC主要在骨髓和淋巴結(jié)中捕捉AML抗原，AML腫瘤細(xì)胞及胞外細(xì)胞因子可影響DC捕捉抗原功能。死亡的腫瘤細(xì)胞可以被DC捕捉，腫瘤細(xì)胞有壞死、凋亡、衰老和自吞噬，其中凋亡細(xì)胞影響DC的吞噬和處理，通過表達(dá)3種信號(hào)，即“發(fā)現(xiàn)我”，“吃掉我”和“別吃我”[10]。對(duì)于壞死細(xì)胞，DC可識(shí)別壞死細(xì)胞暴露的胞內(nèi)成分而進(jìn)行吞噬遞呈。目前不成熟DC對(duì)腫瘤自吞噬細(xì)胞和衰老細(xì)胞的抗原遞呈尚不清楚。

2.2AML成熟DC的功能

2.2.1 成熟DC遞呈抗原的性質(zhì)AML白血病細(xì)胞來源的AML-DC表達(dá)LAA。正常細(xì)胞來源的DC無白血病抗原，故需要負(fù)載AML抗原，負(fù)載的抗原包括AML多肽、AML細(xì)胞溶解殘余物、AML細(xì)胞所有RNA、凋亡的白血病細(xì)胞。有研究報(bào)道白血病凋亡濾泡是MO-DC最佳負(fù)載抗原，可有效激活CD8+T細(xì)胞，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[11]。Li等[12]應(yīng)用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)AML-DC的3種白血病抗原表達(dá)，即黑色素瘤特異性抗原(PRAME)， 透明質(zhì)酸介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)受體(RHAMM)和wilm腫瘤蛋白1(WT1)，結(jié)果顯示，15例AML患者的AML-DC表達(dá)至少一種LAA，且其在AML-DC上較白血病細(xì)胞表達(dá)高。

應(yīng)用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)AML-DC較白血病細(xì)胞LAAs表達(dá)水平變化，結(jié)果顯示7/12患者AML-DC上PRAME表達(dá)上調(diào)，6/12患者AML-DC上RHAMM表達(dá)上調(diào)，2/12患者AML-DC上WT-1表達(dá)上調(diào)，1/12患者AML-DC上蛋白酶-3表達(dá)上調(diào)，所有樣本至少高表達(dá)一種LAA；采用流式細(xì)胞儀觀察，AML-DCs與AML白血病細(xì)胞相比，CD40和CD80表達(dá)明顯上調(diào)，RHAMM、PRAME蛋白陽性[13]。

2.2.2 成熟DC的功能Nourizadeh等[7]研究報(bào)道15例AML患者中11例患者白血病細(xì)胞可分化為DC，其中大多數(shù)為M4、M5型，且AML-DC的平均回收率為42%，與上述研究報(bào)道相符。未成熟AML-DC經(jīng)Toll樣受體4和Toll受體7/8聯(lián)合刺激后可更好的成熟，成熟的AML-DC經(jīng)趨化因子介導(dǎo)，向淋巴結(jié)遷移，進(jìn)而更有效的刺激T細(xì)胞免疫反應(yīng)[7]。在體外，Toll樣受體激動(dòng)劑活化的AML-DC可促進(jìn)共刺激分子表達(dá)，大量分泌IL-12，增強(qiáng)TH1型反應(yīng)，且能強(qiáng)效誘導(dǎo)特異性CTL靶向殺傷腫瘤作用[8]。

3 AML成熟DC誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的增強(qiáng)

選擇最恰當(dāng)?shù)腄C疫苗佐劑能夠減少疫苗接種數(shù)量、確保其對(duì)病原的快速反應(yīng)、減少所需抗原數(shù)量、增強(qiáng)自身抗體免疫反應(yīng)及確保其對(duì)特異性抗原最有效和適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)[14]。

3.1AML-DC的免疫反應(yīng)的增強(qiáng)Brady等[15]研究表明用細(xì)胞轉(zhuǎn)染方法敲除AML-DC的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子基因3(STAT3)，可以增強(qiáng)AML-DC的免疫原性，增加T細(xì)胞的增殖及分化，用三氧化二砷(ATO)抑制AML-DC中STAT3的活性，可上調(diào)共刺激分子的表達(dá)，促進(jìn)AML-DC的成熟，其誘導(dǎo)T細(xì)胞活化作用增強(qiáng)，IL-12p40分泌增加，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷作用。研究報(bào)道，鋅指蛋白A20負(fù)性調(diào)節(jié)AML-DC的成熟及其免疫刺激效應(yīng)，估下調(diào)AML-DC中的A20或使其變性，可增強(qiáng)AML-DC的分化成熟，并通過核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)信號(hào)同路，誘導(dǎo)自體CTL對(duì)AML腫瘤細(xì)胞特異性殺傷效應(yīng)[16]。

在體外，TNF-α，脂多糖及TLR激動(dòng)劑聯(lián)合刺激AML-DC成熟，可很大程度上增強(qiáng)AML-DC的抗原遞呈作用，CTL釋放干擾素-γ增多，增強(qiáng)CTL對(duì)AML白血病細(xì)胞的清除作用[17]。體外應(yīng)用佐劑能夠進(jìn)一步強(qiáng)化AML-DC誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Houtenbos等[18]研究報(bào)道，在AML-DC與自體或異體T細(xì)胞共培養(yǎng)中，加入4-1BBL蛋白可上調(diào)共刺激分子的表達(dá)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的增殖及其對(duì)白血病的細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)干擾素-γ高表達(dá)的TH1型反應(yīng)，顯著增加WT1特異性T細(xì)胞，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞群對(duì)白血病細(xì)胞的溶解作用，表明在AML-DC治療AML中，4-1BBL是一種增強(qiáng)AML-DC誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)的有效佐劑。

Schmitt等[19]用定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)到AML-DC高表達(dá)TLR2/4，低表達(dá)TLR9，加入TLR2配體微生物肽聚糖及脂磷壁酸、TLR4的配體脂多糖和TLR9配體寡核苷酸后可增加TNF-a和IL-6的分泌，促進(jìn)TH1型反應(yīng)，加強(qiáng)AML-DC疫苗對(duì)腫瘤的殺傷效應(yīng)，說明微生物配體是增強(qiáng)AML-DC疫苗作用的有效佐劑。已知帶有甘露糖敏感血凝菌毛的銅綠假單胞菌可促進(jìn)AML-DC的成熟，抑制初始T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，增強(qiáng)AML-DC對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制作用，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗白血病作用，可作為AML-DC疫苗的免疫佐劑。

3.2MO-DC免疫反應(yīng)的增強(qiáng) 通過使用有效免疫佐劑增強(qiáng)MO-DC的免疫反應(yīng)效應(yīng)，MO-DC可更有效發(fā)揮抗腫瘤作用，有效清除腫瘤細(xì)胞，改善自體免疫功能。研究報(bào)道在體外用RNA電穿孔法使MO-DC生成IL-15，IL-15上調(diào)NK細(xì)胞的膜分子活性，NK細(xì)胞分泌干擾素-γ、顆粒霉素B及穿孔素增加，NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性及殺傷能力增強(qiáng)[20]。因此，在臨床應(yīng)用中使用免疫佐劑增強(qiáng)MO-DC免疫功能后，可減少使用疫苗的數(shù)量，從而可減少使用疫苗后的臨床不良反應(yīng)。

4 AML臨床中應(yīng)用的DC疫苗

DC疫苗已進(jìn)行臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)。臨床上使用免疫佐劑可有效增強(qiáng)DC疫苗的抗腫瘤效應(yīng)，明顯改善非M3型AML患者的預(yù)后(圖1)。造血前體細(xì)胞來源DC和MO-DC可皮下或靜脈給藥，因其趨化到淋巴組織的能力強(qiáng)，而AML-DC趨化到淋巴組織的能力弱，估需要直接注射到淋巴結(jié)。AML-DC凍存長(zhǎng)達(dá)21個(gè)月后仍然有效[21]。研究報(bào)道AML-DC疫苗用于臨床實(shí)驗(yàn)治療非M3型的AML患者，3例患者在5.5～13個(gè)月期間保持病情穩(wěn)定，2例患者病情迅速進(jìn)展死亡，未觀察到不良反應(yīng)[21]。研究表明，在臨床實(shí)驗(yàn)中MO-DC疫苗與AML-DC疫苗相比，能更有效活化AML患者中的腫瘤特異性T細(xì)胞的免疫反應(yīng)[4]。

圖1 DC疫苗的臨床應(yīng)用

新一代的MO-DC疫苗是由Toll樣受體在3天內(nèi)誘導(dǎo)成熟的，并且載有白血病相關(guān)抗原WT1蛋白及PRAME，從而誘導(dǎo)AML特異性的T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，已用于緩解后復(fù)發(fā)AML患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)[22]。研究表明在AML患者中有一種特異的DC亞型DC8a，可靶向先天免疫系統(tǒng)，改善免疫耐受，靶點(diǎn)為Toll樣受體、CD47及STAT3，提示在先天免疫水平上，可抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃避，從而有益于患者[23]。

5 結(jié)語

雖然DC的研究已經(jīng)很深入，尤其是在體外的研究，但是仍然存在很多問題及不足，尚需進(jìn)一步研究。我們還需探討決定DC成為耐受型或免疫原性DC的具體機(jī)制；準(zhǔn)確評(píng)估臨床實(shí)驗(yàn)DC疫苗的安全性；探索臨床應(yīng)用中安全有效的DC疫苗劑量，密切注意尚未觀察到的臨床不良反應(yīng)。對(duì)這些問題的深入研究將很大程度提高DC在AML免疫治療中的臨床應(yīng)用，降低患者的復(fù)發(fā)及病死率。

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張連生，Email:zls170@yahoo.com

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1004-583X(2017)06-0549-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.024

2017-02-14 編輯:王秋紅