徐霽華，秦偉，袁俊亮，焦俊杰，胡文立

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院，北京100020)

超早期應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療超高齡患者腦梗死

徐霽華，秦偉，袁俊亮，焦俊杰，胡文立

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院，北京100020)

目的 觀察超早期(發(fā)病3 h內(nèi))應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療超高齡(年齡≥80歲)腦梗死患者的效果。方法 超高齡腦梗死患者42例，發(fā)病到治療時(shí)間均在3 h內(nèi)，分為觀察組22例、對照組20例。觀察組采用rt-PA 0.9 mg/kg進(jìn)行溶栓，于溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT；對照組根據(jù)病情酌情給予拜阿司匹林、氯吡格雷或低分子肝素等藥物治療；兩組均同時(shí)給予調(diào)脂、調(diào)血壓、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)及預(yù)防并發(fā)癥等治療。分別于治療前與治療后1、14、90 d進(jìn)行NIHSS評分評價(jià)神經(jīng)功能；于治療后90 d采用改良Rankin′s評分量表(mRS)評估患者綜合生活能力；記錄兩組顱內(nèi)出血及其他部位出血等并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 兩組治療后1、14、90 d的NIHSS評分較治療前下降，且觀察組治療后14、90 d的NIHSS評分低于對照組(P均<0.05)。觀察組mRS評分結(jié)局良好比例高于對照組，結(jié)局不良比例低于對照組(P均<0.05)。觀察組治療后出現(xiàn)牙齦出血2例、皮疹1例、血尿2例，經(jīng)對癥治療后癥狀消失，未發(fā)現(xiàn)與溶栓藥物相關(guān)的肝腎功能損害；對照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。觀察組2例梗死后出血，其中1例死亡；對照組未出現(xiàn)梗死后出血。結(jié)論 對超高齡腦梗死患者超早期應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓安全、有效。

腦梗死；重組組織型纖溶酶原激活劑；靜脈溶栓

歐洲流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者中有30%年齡超過80歲[1，2]。超高齡(年齡≥80歲)腦梗死患者致殘率和病死率更高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3]。靜脈應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA，阿替普酶)進(jìn)行溶栓治療是目前改善急性腦梗死患者預(yù)后的最有效方法[4～6]。盡管2016美國《急性缺血性卒中靜脈應(yīng)用阿替普酶納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)聲明》中提出年齡因素不再是應(yīng)用排除標(biāo)準(zhǔn)[7]，但國內(nèi)對于超高齡腦梗死患者超早期(發(fā)病3 h內(nèi))應(yīng)用rt-PA治療的安全性和有效性仍存爭議。大多數(shù)超高齡腦梗死患者仍采用常規(guī)治療，效果不理想。本研究觀察了超高齡腦梗死患者超早期應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓的有效性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年12月～2016年5月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥80歲；臨床考慮為缺血性腦卒中，并引起可評估的神經(jīng)缺損；卒中癥狀持續(xù)至少30 min，治療前無明顯改善；發(fā)病時(shí)間窗在3 h內(nèi)；頭顱CT檢查無出血或低密度影。共42例患者入選，分為觀察組22例、對照組20例。觀察組男9例、女13例，年齡80～99(85.7±4.7)歲，體質(zhì)量58～80(69.4±7.1)kg，發(fā)病到治療時(shí)間2～3 h，合并高血壓15例、冠心病10例、房顫4例、糖尿病4例、高脂血癥7例、既往腦梗死5例，基線美國國立衛(wèi)生院卒中量表評分(NIHSS)為(9.52±7.13)分。對照組男8例、女12例，年齡80～95(86.0±4.2)歲，體質(zhì)量55～85(71.0±8.0)kg，發(fā)病到治療時(shí)間1.5～6 h，合并高血壓14例、冠心病11例、房顫3例、糖尿病5例、高脂血癥6例、既往腦梗死4例，基線NIHSS(9.98±8.34)分。兩組性別、年齡、體質(zhì)量、發(fā)病到治療時(shí)間、合并疾病及基線NIHSS評分相比，P均>0.05。本研究獲患者家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 靜脈溶栓治療方法 觀察組采rt-PA(愛通立，規(guī)格50 mL/瓶)進(jìn)行溶栓；根據(jù)患者體質(zhì)量計(jì)算總量(0.9 mg/kg)，最大劑量90 mg，其中總量的10%首先靜推、1 min推注完畢，剩余90%稀釋液靜滴、1 h滴完；于溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT，如有癥狀加重，隨時(shí)復(fù)查CT。對照組根據(jù)病情酌情給予拜阿司匹林、氯吡格雷或低分子肝素等藥物治療。兩組同時(shí)給予調(diào)脂、調(diào)血壓、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)及預(yù)防并發(fā)癥等治療。

1.3 觀察方法 ①分別于治療前與治療后1、14、90 d進(jìn)行NIHSS評分評價(jià)神經(jīng)功能；②于治療后90 d采用改良Rankin′s評分量表(mRS)評分評估患者綜合生活能力，其中0～2分為結(jié)局良好、4～5分為結(jié)局不良、6分為死亡；③記錄兩組顱內(nèi)出血及其他部位出血等并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié)果

兩組治療后1、14、90 d的NIHSS評分較治療前下降，且觀察組治療后14、90 d的NIHSS評分低于對照組(P均<0.05)。見表1。觀察組mRS評分結(jié)局良好15例、結(jié)局不良6例、死亡1例，對照組分別為7、12、1例，觀察組結(jié)局良好比例高于對照組，結(jié)局不良比例低于對照組(P均<0.05)。觀察組治療后出現(xiàn)牙齦出血2例、皮疹1例、血尿2例，經(jīng)對癥治療后癥狀消失，未發(fā)現(xiàn)與溶栓藥物相關(guān)的肝腎功能損害；對照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。觀察組2例梗死后出血，其中1例死亡(梗死后出血導(dǎo)致腦疝)；對照組未出現(xiàn)梗死后出血。

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較(分

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與觀察組治療后同時(shí)點(diǎn)相比，#P<0.05。

3 討論

臨床匯萃分析證實(shí)急性腦梗死發(fā)病4.5 h內(nèi)靜注rt-PA溶栓獲益，而且時(shí)間越早越有利[8]。既往有研究[9]指出，老年急性腦梗死患者溶栓治療預(yù)后總體較差。SITS-ISTR試驗(yàn)[10]發(fā)現(xiàn)，高齡患者心力衰竭、糖尿病等疾病發(fā)病率較高，入院時(shí)NIHSS評分也普遍較高。我國一項(xiàng)研究[11]表明高齡急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓組較非溶栓組療效顯著，雖出血率增加但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2012年，歐洲公布了一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、開放性治療試驗(yàn)，結(jié)果顯示rt-PA溶栓治療在≥80歲的老年患者中同樣獲益，而且呈現(xiàn)卒中程度越重、因溶栓治療獲益更大的趨勢[12]。我國指南也推薦，年齡大于80歲的具有溶栓適應(yīng)證的急性缺血性卒中患者，使用rt-PA溶栓依然獲益[13]。但國內(nèi)對于超高齡卒中患者靜脈溶栓的經(jīng)驗(yàn)尚少，治療安全性及有效性尚有爭議。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后1、14、90 d的NIHSS評分較治療前下降，且觀察組治療后14、90 d的NIHSS評分低于對照組，這表明溶栓治療本身對超高齡患者依然有效，能明顯改善超高齡早期腦梗死患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能。觀察組mRS評分結(jié)局良好比例高于對照組，結(jié)局不良比例低于對照組，提示對超高齡腦梗死患者進(jìn)行溶栓治療可明顯降低中重度殘疾率，提高患者生活質(zhì)量。以上結(jié)果與國外研究一致，表明靜脈溶栓能使超高齡早期腦梗死患者獲益。

癥狀性顱內(nèi)出血是溶栓治療中最受關(guān)注的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。對于溶栓后顱內(nèi)出血的發(fā)生率是否隨著年齡增長而升高目前尚無定論。Schwark等[14]采用rt-PA靜脈溶栓治療發(fā)病3 h內(nèi)的急性期腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)≥80歲的高齡患者癥狀性腦出血發(fā)生率顯著高于<80歲的患者。NINDS研究[15]納入44例>80歲、進(jìn)行靜脈溶栓治療的腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)治療后3個(gè)月神經(jīng)功能恢復(fù)未見明顯改善，但癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)增加。而Ford等[10]的研究結(jié)果顯示≥80歲高齡患者癥狀性腦出血發(fā)生率與<80歲的患者相當(dāng)。一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)[16]結(jié)果顯示，對年齡>80歲的腦梗死患者給予rt-PA溶栓并未增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。2011年發(fā)表一項(xiàng)匯總分析[17]顯示，雖然年齡>80歲患者rt-PA靜脈溶栓后的整體效果差于<80歲患者，但優(yōu)于同齡不溶栓患者，且不顯著增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者[18]針對年齡≥85歲的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓沒有增加癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)，但治療后3個(gè)月病死率略高。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)輕微，經(jīng)對癥治療后癥狀消失，未發(fā)現(xiàn)與溶栓藥物相關(guān)的肝腎功能損害；觀察組與對照組相比梗死后出血率有所增加，其中1例死亡，這可能與其基礎(chǔ)梗死面積大有關(guān)，而非靜脈溶栓所致。因此，我們認(rèn)為對≥80歲的高齡患者進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓是安全的。然而本研究為小樣本非隨機(jī)對照回顧性研究，上述結(jié)論仍需進(jìn)一步證實(shí)。

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