劉小麗，鄧云華

? 綜 述 ?

甲相關性遺傳病研究進展

劉小麗，鄧云華

甲作為重要的皮膚附屬器之一，具有其獨特的生長發(fā)育、結構與功能特點?；谄涮厥獾奈恢?，甲常常受到遺傳因素和環(huán)境因素雙重影響而出現(xiàn)形態(tài)各異的改變或病損。有時形成的特征性改變有助于疾病的診斷與鑒別診斷，在遺傳性皮膚病中顯得尤為重要。該文對相關內容進行綜述。

甲；遺傳因素；環(huán)境因素；遺傳性皮膚病

[J Pract Dermatol, 2017, 10(1):37-40]

1 甲結構

甲位于手足末端伸面，包括指甲和趾甲。甲由甲板及其周圍組織構成。從縱向看，甲板可分為甲根、甲體和甲板遠端游離緣。覆蓋甲板周圍的皮膚稱甲皺襞，包括側甲襞和后甲襞。

深入近端皮膚的部分稱甲根，甲板下方稱甲床。甲根下的甲床即甲母質，甲母質分為背面和腹側面。其背面的部分較小，稱近側部；腹側部分較大，稱遠側部。甲近心端部分呈白色新月狀稱甲半月或甲弧影，是甲母質生發(fā)細胞遠側的標志。

2 甲病變

甲的任何病變都會直接或間接影響其人體美觀、心理和社交活動。在人們的日常生活中，甲容易受到外界各種理化因素的剌激或損傷。疾病、營養(yǎng)狀況、生活習慣及環(huán)境的改變也影響甲的生長，使甲出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為各種甲病變。從大體而言，甲病變分為5大類：①甲板厚度的改變，包括厚甲、脆甲、薄甲、甲萎縮和無甲等；②甲板形狀的改變，包括反甲、鉤甲、杵狀甲、球拍狀甲和鉗甲等；③甲板表面的改變，包括甲橫溝、甲縱溝、甲分裂、甲縱裂和甲凹點等；④甲顏色的改變，包括白甲、黃甲、黑甲、褐甲、紅甲、藍甲、灰甲和對半甲等；⑤甲板與甲床關系的改變，包括甲分離和甲脫落。

3 遺傳性皮膚病的甲病變

臨床上甲病變常常發(fā)生于皮膚病和系統(tǒng)性疾病，其中以遺傳性疾病的甲改變最為明顯和持久。在某些遺傳性疾病中，甲損害呈現(xiàn)特征性改變，具有診斷價值；而在另一些遺傳性疾病中，甲病變雖為非特異性，但結合其他臨床表現(xiàn)，它也對疾病診斷具有提示作用。臨床上伴有甲病變相對常見的遺傳性皮膚病主要有以下幾種。

3.1 先天性厚甲癥

先天性厚甲癥（pachyonychia congenital，PC）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，由Jadasshon和Lewandowsky于1906年首先報道。臨床上以指（趾）甲的過度角化、變黃增厚為特征，可累及掌跖、口腔黏膜、牙齒和毛發(fā)等組織和器官。甲損害幾乎見于所有患者，是最早的臨床表現(xiàn)之一。通常在出生或生后不久發(fā)生。甲病變主要表現(xiàn)為三方面[1]：甲床過度角化、甲板增厚和彎曲變形。甲下可有硬性角質樣物質充填，表面有明顯的甲橫溝，嚴重時可導致甲脫落。漸進性增厚甲板的遠端游離緣向上卷曲是其一個獨有特征，有助于與其他伴有厚甲的疾病相鑒別[2,3]。甲損害的嚴重程度存在一定差異，通常足趾甲較手指甲更易受累。此外，PC還可發(fā)生局限性掌跖角化、口腔黏膜白斑、毛囊角化、多發(fā)性脂囊瘤、多發(fā)性汗腺炎、胎生齒、毛發(fā)異常等。

遺傳學研究發(fā)現(xiàn)先天性厚甲癥是由4種角蛋白基因KRT6a、KRT6b、KRT16、KRT17中的一種發(fā)生致病突變所致[4]。2010年國際先天性厚甲癥聯(lián)盟（International Pachyonychia Congenital Confederation，IPCC）根據(jù)分子遺傳學特點將PC分為PC-6a、PC-6b、PC-16、PC-17和 PC-U共5型[5]，其中PC-U包括所有致病基因尚不明確的病例[4]。PC的發(fā)病機制為角蛋白基因突變導致角蛋白空間構象改變，引起了角質形成細胞的功能障礙，從而形成一系列臨床癥狀。

3.2 甲髕骨綜合征

甲髕骨綜合征是一種常染色體顯性遺傳性疾病，由Chatelain于1820年首先報道。甲改變是早期診斷的一個線索，表現(xiàn)為無甲或進行性甲過?。ㄍǔ０l(fā)生在拇指或示指）和三角形甲半月伴甲中線遠端畸形[6]。甲損害的嚴重程度從大拇指到第5指逐漸減輕，足趾甲極少受累。遠端指骨間關節(jié)背側皮紋缺失也是其特征性臨床表現(xiàn)之一，可發(fā)生在無甲損害的患者[6]。同時還常發(fā)生髕骨發(fā)育不全或再生障礙（導致關節(jié)半脫位）、相鄰橈骨和尺骨的發(fā)育不全（引起肘部運動受限）、髂骨外生骨疣等。約40%患者可出現(xiàn)蛋白尿，45%患者并發(fā)白內障。

遺傳學研究證實甲髕骨綜合征85%由單基因LMXIB突變所致，LMXIB基因定位于染色體9q34[7]，編碼蛋白為調節(jié)膠原合成的轉錄因子，其突變導致了膠原合成異常，從而形成一系列臨床癥狀。

3.3 黃甲綜合征

黃甲綜合征，又稱支氣管擴張-淋巴水腫-黃甲綜合征，由Samman和White于1964年首先報道，多見于成年人或老年人。甲的特征性改變?yōu)榧咨L緩慢，每周＜0.25 mm（正常甲的生長速度為每周0.25～0.75 mm）、甲板像駝峰一樣縱向彎曲、甲半月模糊和角質層消失[3]。甲色可呈淡黃色至深黃綠色，可因并發(fā)銅綠假單胞菌（綠黑色）或假絲酵母菌感染而改變。還可發(fā)生甲剝離和甲板脫落，多為20甲全部受累。特征性甲病變并發(fā)呼吸道疾病（鼻竇炎/支氣管炎/復發(fā)性雙側胸腔積液/支氣管擴張）和原發(fā)性淋巴水腫（面部和踝部）是黃甲綜合征的診斷依據(jù)[8]。當然，部分患者可僅為甲病變（30%）或僅有淋巴水腫（30%）[2]。

迄今為止，黃甲綜合征病因仍不明了，可能與遺傳或感染有關。其致病機制可能與淋巴系統(tǒng)發(fā)育不全或阻塞引起淋巴回流障礙有關。

3.4 卟啉病

卟啉病，又名血紫質病，由Schultz于19世紀末首先描述。隨后研究證實其為卟啉-血紅素生物合成途徑中某種特異性酶缺乏或活性低下所引起的一組卟啉代謝障礙性疾病。卟啉病的分類各有不同：依據(jù)酶缺陷表達的主要部位，卟啉病可分為紅細胞生成性卟啉病和肝性卟啉??；從內科醫(yī)生角度，卟啉病可分為急性型和非急性型；從皮膚科醫(yī)生角度，卟啉病可分為皮膚型和非皮膚型。

甲剝離和顯著的反甲可見于各種遺傳性卟啉病，包括先天性紅細胞生成性卟啉?。╟ongenital erythropoietic porphyria，CEP）、紅細胞生成性原卟啉?。╡rythropoietic protoporphyria，EPP）和遲發(fā)性皮膚卟啉?。╬orphyria cutanea tarda，PCT）[9]。此外，它們還存在其他特征性癥狀。CEP患者還可發(fā)生紅牙（伍德燈檢查呈紅色熒光）和毀損性瘢痕；EPP患者暴露于陽光時皮膚會出現(xiàn)疼痛，面部會發(fā)生大皰、淺的橢圓形毀損性瘢痕；PCT患者皮膚可發(fā)生大皰、瘢痕和多毛[9]。部分患者還可伴發(fā)消化道癥狀（如腹痛、嘔吐、便秘）及神經(jīng)精神癥狀（如肌肉無力、四肢輕癱、感覺喪失和呼吸衰竭）。

迄今研究表明，CEP為常染色體隱性遺傳性皮膚病，由尿卟啉原Ⅲ合成酶基因TUROS突變所致；EPP為常染色體顯性遺傳模式，是亞鐵螯合酶基因FECH突變所致；PCT為常染色體顯性遺傳模式，為尿卟啉原脫羧酶基因UROD突變所致。

3.5 毛囊角化病

毛囊角化病是一種常染色體顯性遺傳性皮膚病。1889年由Darier首先報道，命名為Darier 病，其甲病變常見且具有診斷意義，由Ronchese于1965年首先描述。其典型甲損害表現(xiàn)為甲板游離緣 “V”形切跡、甲板上多條紅色或白色縱紋及甲下楔形角化過度。除了特征性甲改變外，毛囊角化病還發(fā)生皮脂溢出區(qū)(軀干、頭皮、面部和側頸部)的疣狀角化性丘疹和掌跖部的角化性丘疹。熱、出汗和日曬可使其癥狀惡化。

毛囊角化病的致病基因為ATP2A2，其編碼肌漿/內質網(wǎng)鈣離子-ATP 酶2（sarcoplasmic reticulum Ca ATP 2，SERCA2）[10]，是一種鈣泵，負責調節(jié)細胞內外的鈣離子濃度，在皮膚角質形成細胞內高度表達。ATP2A2基因的突變可能通過單倍體劑量不足引起SERCA2功能缺陷，導致細胞內，尤其是內質網(wǎng)鈣離子濃度異常，從而形成基底層細胞黏合性喪失（棘層松解），并誘導細胞凋亡（角化不良）。

3.6 大皰性表皮松解癥

大皰性表皮松解癥（epidermolysis bullosa，EB）是一種單基因遺傳性疾病。Von Hebra于1870年首先描述。早期根據(jù)皮膚中水皰發(fā)生位置的不同，EB被分為3大類：單純型（epidermolysis bullosa simplx，EBS）、交界型（junctional epidermolysis bullosa，JEB）和營養(yǎng)不良型（dystrophic epidermolysis bullosa，DEB）[11]。2007年Kindler 綜合征（肢端角化性皮膚異色?。┍患{入EB疾病譜，成為EB第4種類型。甲病變可見于所有類型的大皰性表皮松解癥，可能是其首發(fā)癥狀或惟一癥狀。復發(fā)性甲周或甲下大皰引起出血性甲脫離[12]；甲床瘢痕形成導致甲增厚及縮短；甲母質受累導致甲變薄、甲萎縮甚至無甲。皮膚黏膜脆性增加是大皰性表皮松解癥的另一特征性臨床癥狀，表現(xiàn)為皮膚或黏膜輕微外傷后出現(xiàn)水皰和大皰，愈后留有萎縮性瘢痕。此外，還可發(fā)生網(wǎng)狀色素沉著斑、胃食管反流、牙釉質發(fā)育不良、吞咽困難、指（趾）骨攣縮畸形、骨質疏松、多發(fā)性皮膚鱗狀細胞癌等。

目前已發(fā)現(xiàn)的導致EB的致病基因有13個[13]：角蛋白5基因（KRT5）、角蛋白14基因（KRT14）、網(wǎng)格蛋白基因（PLEC）、斑菲素蛋白1基因(PKP1)及DSP基因致病突變引起單純性EB；板層素332基因（LAMA3、LAMB3及LAMC2）、ⅩⅦ型膠原基因（COL17A1）及α6β4整合素基因（ITGA6、ITGB4）致病突變引起交界型EB；Ⅶ型膠原蛋白基因（COL7A1）致病突變引起營養(yǎng)不良型EB；KIND1基因致病突變引起Kindler 綜合征[14]。這些基因編碼位于表皮、表皮-真皮連接或真皮乳頭上層的結構蛋白，它們的致病突變導致了相應蛋白功能異常，從而形成機械性脆性皮膚。

3.7 掌跖角化病

掌跖角化病是以掌跖皮膚角化過度為特征的一組慢性皮膚病，包括10余種類型：彌漫性掌跖角化癥、表皮松解性掌跖角化癥、先天性掌跖角化病、點狀掌跖角化癥、條紋狀掌跖角化癥、殘毀性掌跖角化癥和進行性掌跖角化癥等。所有類型的掌跖角化病均可出現(xiàn)銀屑病樣甲損害，甲板增厚變色、甲床角化過度、甲分裂出血，但這些甲改變不是掌跖角化病的特征性皮損。某些掌跖角化病患者還會出現(xiàn)甲營養(yǎng)不良的表現(xiàn)[15]。掌跖角化病除了甲和掌跖部角化過度的皮膚表現(xiàn)外，還可伴有食管癌、牙周病、神經(jīng)性耳聾。

掌跖角化病多為先天性，有家族史，分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖顯性遺傳模式。其中部分類型的致病基因已明確，如表皮松解性掌跖角化病為角蛋白基因KRT9、KRT1突變所致；先天性掌跖角化病為SLURP-1基因突變所致；殘毀性掌跖角化病為編碼縫隙連接蛋白Cx26的GJB2基因或編碼兜甲蛋白的LOR基因突變所致。

3.8 結節(jié)性硬化癥

結節(jié)性硬化癥是一種侵犯皮膚、神經(jīng)等系統(tǒng)，以條葉狀色素減退斑、面部血管纖維瘤、癲癇、智力障礙為主要表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病。Bourneville于1880～1900年第1次對該病的神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚表現(xiàn)進行了系統(tǒng)的描述。該病甲損害主要表現(xiàn)為多發(fā)性甲周或甲下纖維瘤（又稱Koenen瘤），發(fā)生率為15%～52%，足趾較手指易發(fā)生[16]。Koenen瘤通常在青春期或其后出現(xiàn)，隨著年齡增長，腫瘤體積逐漸增大，數(shù)量逐漸增多。甲周纖維瘤表現(xiàn)為起源于近端甲皺襞的多發(fā)性紅色贅生物，光滑、堅韌，壓迫甲母質時使甲板形成縱溝。甲下纖維瘤在甲板下生長可引起紅甲和甲剝離。Aldrich等[16]曾報道甲紅色條紋在成人結節(jié)性硬化癥中發(fā)生率為25%，并認為是該病的特征性表現(xiàn)。結節(jié)性硬化癥還可發(fā)生面部血管纖維瘤、鯊魚皮樣斑、卵圓形或條葉狀白色斑。皮膚外的表現(xiàn)可有癲癇、智力障礙、視網(wǎng)膜星形細胞錯構瘤、腎囊腫、血管肌脂瘤、肺囊性變、淋巴管血管平滑肌瘤、心臟橫紋肌瘤、肝臟錯構瘤和骨骼囊性變等。

結節(jié)性硬化癥大部分是由于自發(fā)突變所致，遺傳模式為常染色體顯性遺傳。結節(jié)性硬化癥具有遺傳異質性，其致病基因為TSC1或TSC2[17]。TSC1和TSC2為腫瘤抑制基因，分別編碼腫瘤抑制蛋白——錯構瘤蛋白和薯球蛋白，這兩種蛋白相互作用，調節(jié)細胞的增生和分化。

伴有甲改變的遺傳性皮膚病還有很多，在臨床上較為罕見。甲作為一種獨特的皮膚附屬器官，在遺傳性皮膚病中可呈現(xiàn)特征性臨床表現(xiàn)，不僅能作為疾病診斷的依據(jù)，而且還有助于與其他相似疾病的鑒別。因此，在進行分子遺傳學診斷之前進行細致的甲檢查是一個非常必要的步驟。

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Research progress of nail genetic disease

LIU Xiao-li，DENG Yun-hua
Department of Dermatology, Xiehe Jiangnan Hospital, Wuhan 430020, China

As one of the important skin appendage, nail has unique growth, development, structure and function characteristics. Based on its special position, nails are often inf uenced by genetic and environmental factors and present different patterns of change or lesions. Sometimes the characteristics of the nails' changes are helpful in the diagnosis and differential diagnosis of the nail disease, which is particularly important in the genetic skin disease, and this paper reviews the relevant contents about the theme.

Nail；Genetic factor；Environmental factor；Genetic skin disease

R758.72；R758.5

A

1674-1293(2017)01-0037-04

劉小麗

2016-11-01

2017-01-21）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170111

430020，武漢協(xié)和江南醫(yī)院皮膚科（劉小麗）；華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院皮膚科（鄧云華）

劉小麗，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：毛發(fā)與甲病，E-mail: 94396643@qq.com