冒丹丹，陳信豪，李厚敏，張建中

柳氮磺吡啶致伴嗜酸粒細胞增多及系統(tǒng)癥狀的藥疹一例并文獻復習

冒丹丹，陳信豪，李厚敏，張建中

報道1例柳氮磺吡啶致伴嗜酸粒細胞增多及系統(tǒng)癥狀藥疹（DRESS）的患者?；颊?0歲，女性，口服柳氮磺吡啶2周后出現(xiàn)全身紅斑、丘疹，伴發(fā)熱、外周血嗜酸粒細胞升高、肝腎功能受損。依據(jù)歐洲嚴重皮膚不良反應登記處提出的DRESS評分系統(tǒng)，患者被確診為DRESS，并經(jīng)系統(tǒng)糖皮質激素等治療后痊愈。同時，該文對該病的診斷治療進行了相關文獻復習。

藥疹，嗜酸粒細胞增多；柳氮磺吡啶

[J Pract Dermatol, 2017, 10(1):15-18]

伴嗜酸粒細胞增多及系統(tǒng)癥狀的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）也稱藥物超敏反應綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome, DIHS），是一種累及皮膚及多系統(tǒng)的嚴重藥物反應，與Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥等一起被歸為重癥藥疹，嚴重威脅患者生命。目前認為DRSEE較DIHS的命名更為貼切，DIHS中的“超敏”一詞更多用于其他類型的藥疹。以發(fā)熱、皮損、淋巴結增大、血液學異常及多器官受累為主要特征，抗癲癇藥、磺胺類藥物、別嘌醇及米諾環(huán)素是引起DRESS的主要藥物。DRESS多發(fā)生在服藥1～6周后，皮損及多系統(tǒng)損傷突然出現(xiàn)，進展迅速。本文報道1例我科最近診斷并成功治療的由柳氮磺吡啶所致的DRESS，并總結近8年中文核心期刊的DRESS個例報道，將其診斷、治療的相關信息進行整理分析，同時結合近年國內外的多病例臨床分析，對該病的診斷治療進展進行文獻綜述，為臨床增進對本病的認識、提高診療水平，進一步增加DRESS患者的治愈率提供依據(jù)。

臨床資料

患者，女，50歲。因全身紅斑、丘疹伴瘙癢、發(fā)熱2周，于2016年3月就診。患者1個月前因外陰、口腔潰瘍，于外院診斷為白塞病，予柳氮磺吡啶腸溶片1 g每日3次、沙利度胺50 mg 每日2次口服治療；2周前突發(fā)全身紅斑、丘疹，劇烈瘙癢，有灼熱感，伴發(fā)熱（最高39.2℃），自行停用上述藥物并口服解熱鎮(zhèn)痛藥（具體不詳），癥狀無明顯改善?；颊叻裾J既往有過敏史。體格檢查：體溫38.2℃，脈搏90次/min，呼吸19次/min，血壓120/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；頭顱五官無異常，淺表淋巴結未觸及，心肺正常，腹平軟。皮膚科查體：面部水腫，頭面部、軀干、四肢彌漫充血性紅斑、丘疹，融合成片，部分伴有脫屑（圖1a，1b）。實驗室檢查：血常規(guī)白細胞27.16×109/L[正常值（3.5～9.5）×109/L]，中性粒細胞計數(shù)8.78×109/ L[（1.80～6.30）×109/L]，嗜酸粒細胞計數(shù)2.96× 109/L[（0.02～0.52）×109/L]；尿常規(guī)示蛋白（++）；丙氨酸轉氨酶337 U/L（7～40 U/L），天冬氨基轉氨酶169 U/L（13～35 U/L），谷氨酰轉肽酶228 U/L（7～45 U/L），堿性磷酸酶156 U/L（50～135 U/L），乳酸脫氫酶13.4 μmol/(S·L)[1.8～4.1μmol/(S·L)]；C反應蛋白31.22 mg/L（＜8 mg/L）；EB病毒IgG抗體（+）、IgM抗體（-）；巨細胞病毒IgM、IgG抗體均陰性。

圖1 DRESS患者治療前后臨床表現(xiàn)

結合病史及檢查，依據(jù)2007年歐洲嚴重皮膚不良反應登記處（RegiSCAR）提出的DRESS評分系統(tǒng)，患者發(fā)熱（體溫≥38.5℃）得1分，外周血嗜酸粒細胞≥ 1.5×109/L得2分，皮損面積（%）體表面積＞50%得1分，提示DRESS的典型皮損得1分，肝臟、腎臟受累各得1分，總計7分，患者被確診為DRESS。停用柳氮磺吡啶等可疑藥物，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg每日1次靜脈滴注，復方甘草酸苷220 mg 每日3次保肝、阿奇霉素500 mg每日1次口服預防感染；皮損處爐甘石洗劑外用。3 d后復診，患者充血性紅斑明顯變暗、脫屑增加，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至60 mg每日1次靜脈滴注，5 d后皮損完全消退（圖1c），復查血尿常規(guī)、肝腎功能、C反應蛋白均恢復正常?；颊呋禺?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，口服醋酸潑尼松60 mg每日1次，每4天減5 mg直至停藥。電話隨訪，皮損無復發(fā)，系統(tǒng)癥狀恢復正常。同時患者口腔、外陰潰瘍愈合，未予進一步治療。

討論

DRESS屬于重癥藥疹，發(fā)病時間比大多數(shù)免疫介導的皮膚反應更晚。目前認為DRESS可能的發(fā)病機制包括：①藥物代謝通路異常：遺傳缺陷或其他因素引起藥物代謝酶缺陷，導致藥物活性代謝產物積聚，進一步誘發(fā)了針對皮膚、肝臟細胞等的自身免疫反應；②病毒感染與再激活：DRESS臨床癥狀遲發(fā)、遷延，HHV-6、HHV-7、巨細胞病毒、EB病毒等再激活的血清學證據(jù)均提示病毒的感染與再激活在DRESS病程中發(fā)揮著一定作用。同時藥物活性代謝產物也可能激活針對HHV特異性的免疫應答，病毒與藥物誘導的免疫反應之間存在交叉；③人類白細胞抗原（HLA）位點相關的遺傳易感性：近年來重癥藥疹與特定HLA位點之間的關聯(lián)性不斷被證實，如卡馬西平重癥藥疹與HLA-B*1502、HLA-A*3101等位基因相關。其中HLA-B*1502等位基因在東南亞人群中表達普遍，卡馬西平用藥前篩查該基因可顯著降低藥物不良反應的發(fā)生率[9]。隨著HLA位點研究的不斷深入，HLA-B*5701、B*5801、DR3、DQ2等都被證實和DRESS的高發(fā)生率相關[10]，今后可能用于預測DRESS發(fā)生的高?；颊?。

發(fā)熱和皮損是DRESS最常見的臨床癥狀，此外還可出現(xiàn)淋巴結增大、關節(jié)疼痛、肝損傷、嗜酸粒細胞增多以及其他內臟損傷。由于臨床癥狀遲發(fā)，缺乏特異性癥狀和體征，導致其診斷存在一定的困難。對于DRESS的診斷標準目前仍有爭議。Bocquet等[11]于1996年首次提出DRESS的概念與診斷標準。但該標準中的嗜酸粒細胞增多并不是一個持續(xù)癥狀，其對皮損和系統(tǒng)表現(xiàn)也沒有明確的定義[12]，因此該標準不斷受到質疑。2006年日本推薦了另一種DRESS診斷標準，并根據(jù)是否有淋巴結增大、HHV-6再激活分為典型與非典型DRESS[13]。2007年RegiSCAR提出了細化的HSS（anti-convulsant hypersensitivity syndrome）/DRESS 評分及診斷標準。該標準將DRESS各項典型臨床癥狀、實驗室指標、皮膚活檢、其他可能原因的評估進行—1～2分的評分，通過總分進行DRESS的診斷：＜2分為排除病例；2～3分為潛在病例；4～5分為疑診病例；＞5分為確診病例[14]。研究顯示，Bocquet標準與RegiSCAR確診標準間吻合度較高，而日本標準相對嚴苛，即使是非典型DRESS與上述兩者的吻合度也較低[15]。按照日本標準診斷的可能是上兩種標準界定出的DRESS嚴重亞型或另一種疾病。綜述近8年中文核心期刊的DRESS個例報道（表1），可以發(fā)現(xiàn)國內關于DRESS的診斷標準使用不一，很多個例報道并不能同時滿足以上3種診斷標準，也沒有一種診斷標準可以涵蓋所有的個例報道。此外，在多病例的臨床分析中，日本與歐洲提出的DRESS診斷標準均有一定應用[16,17]。由此可以看出，目前DRESS的診斷標準在國內并沒有達成共識。筆者認為，考慮到Bocquet標準的簡潔性更適用于臨床初步疑診；而在進行相關臨床檢驗后，則需要比對RegiSCAR標準進行評分，從而得出最終診斷。

表1 近8年中文核心期刊DRESS個案報道資料

目前對于DRESS的治療缺乏國際共識，也缺乏對照研究或大樣本臨床觀察。DRESS的治療首要遵循重癥藥疹的治療原則。復習近8年中文核心期刊的DRESS個例報道（表1），8例患者中5例給予甲潑尼龍治療，除其中1例予500 mg/d沖擊治療外，余單日最高劑量均為80 mg；5例使用了人免疫球蛋白輔助治療，其中1例死亡，其余均好轉。此外，舒暢等[16]對協(xié)和醫(yī)院10例RegiSCAR≥5分的患者進行總結，6例靜脈滴注甲潑尼龍（40～120 mg/d），3例靜脈滴注氫化可的松（250～400 mg/ d），1例口服潑尼松龍（40 mg/d）；3例癥狀較重者使用人免疫球蛋白治療；2例住院期間痊愈，7例不同程度好轉，1例死亡。林穎等[17]對7例符合日本DRESS診斷標準的患者進行分析，其中5例給予甲潑尼龍80 mg/d、2例給予地塞米松12 mg/d（其中1例3 d后改為甲潑尼龍500 mg/d沖擊3 d）；4例輔以人免疫球蛋白治療；1例治愈，4例好轉，2例死亡。綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)國內目前普遍采用的治療原則是：大劑量糖皮質激素（成人約甲潑尼龍80 mg/d）、必要時靜脈滴注人免疫球蛋白約20 g/d，同時采取相應的對癥支持治療。

由于DRESS發(fā)病機制復雜及其臨床表現(xiàn)輕重不一，關于其治療方案目前仍存在一些爭論。本文所總結的國內治療現(xiàn)狀也因病例數(shù)量的有限、臨床病情的不同、病毒學資料的缺失等，而存在一定局限性。有學者認為輕癥DRESS可以僅通過支持治療在數(shù)周內好轉，而不提倡系統(tǒng)應用糖皮質激素。Funck-Brentano等[18]對38例RegiSCAR≥4分（皰疹病毒陽性率為47%）的患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)單純外用強效糖皮質激素可治愈系統(tǒng)損傷輕微的疑診或確診DRESS病例?；诖隧椦芯?，法國正在開展一項國家級多中心隨機對照研究，比較外用丙酸氯倍他索（0.05%，30 mg/d）和口服醋酸潑尼松0.5 mg/(kg·d)對于中等嚴重程度的DRESS的療效。與現(xiàn)有各種診斷標準相比，該研究的納入、排除標準更具體，從而可以較明確地界定出DRESS的病情嚴重程度。目前，該研究結果尚未發(fā)表，值得期待。此外，法國皮膚病學會也于2010年提出DRESS專家共識，提出應按病情輕重程度選擇不同治療方案，值得國內借鑒，但同時也需更多循證醫(yī)學證據(jù)以佐證。

本文展示的這例患者在服用柳氮磺吡啶和沙利度胺2周后出現(xiàn)皮損，伴發(fā)熱、血常規(guī)及肝腎功能異常，滿足Bocquet標準與RegiSCAR確診標準。沙利度胺不良反應的發(fā)生率與劑量和療程有關，通常劑量＜200 mg/d時不良反應可耐受，國內僅有1例小劑量沙利度胺（100 mg/d）致點滴狀副銀屑病樣藥疹的報道[19]，故考慮本患者為柳氮磺吡啶引起的DRESS?；颊邔σ韵到y(tǒng)糖皮質激素為主的綜合治療反應良好。

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A case report of DRESS induced by sulfasalazine and literature review

MAO Dan-dan，CHEN Xin-hao，LI Hou-min，et al
Department of Dermatology, Peking University People’s Hospital, Beijing 100044, China

A case of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms(DRESS) induced by sulfasalazine is reported. A 50-year-old female presented maculopapular rash, fever, hypereosinophilia, liver and renal dysfunction after had been taking sulfasalazine for two weeks. Based on the scoring system for DRESS by RegiSCAR, DRESS was diagnosed. After treating with systemic steroids and other medicines, the patient was cured. Meanwhile, the literatures on the diagnosis and treatment of DRESS is reviewed.

Drug rash, eosinophilia and systemic symptoms；Sulfasalazine

R758.25

A

1674-1293(2017)01-0015-04

冒丹丹

2016-08-24

2016-11-29）

（本文編輯 祝賀）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170105

100044，北京大學人民醫(yī)院皮膚科（冒丹丹，陳信豪，李厚敏，張建中）

冒丹丹，博士研究生在讀，研究方向：皮炎及濕疹類疾病，E-mail: maodandan1992@126.com

李厚敏，E-mail: lihoumin@sina.cn