池添雨, 張 玫

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化科，北京 100053

論著·肝硬化

肝硬化并發(fā)靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素分析

池添雨, 張 玫

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化科，北京 100053

目的 探討肝硬化并發(fā)靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素。方法 回顧性分析肝硬化并發(fā)門脈系統(tǒng)血栓和/或下肢深靜脈血栓(DVT)患者與肝硬化非血栓患者的年齡、性別、糖尿病史、高血壓病史、肝硬化病因；比較兩組患者的血紅蛋白(HGB)、血小板(PLT)、白蛋白(ALB)、空腹血糖(Glu)、糖化血紅蛋白(HBAlc)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、膽汁酸(TBA)、肌酐(Cr)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(D-dimer)。結(jié)果 血栓組與對(duì)照組性別、年齡、糖尿病史、高血壓史、肝硬化病因比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Logistic 回歸模型分析顯示，D-二聚體、血小板是肝硬化合并靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論 肝硬化患者較易合并靜脈血栓性疾病，加強(qiáng)對(duì)患者D-二聚體、血小板的監(jiān)測(cè)，可警惕肝硬化合并靜脈血栓形成的可能，使患者得到早期診斷和治療。

肝硬化；靜脈血栓；門靜脈血栓；下肢深靜脈血栓；D-二聚體；血小板

肝硬化患者中門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)形成較為常見(jiàn)，發(fā)生率為0.6%～26%，同時(shí)可并發(fā)或單獨(dú)出現(xiàn)脾靜脈或腸系膜上、下靜脈血栓[1]，統(tǒng)稱為門脈系統(tǒng)血栓。因靜脈血栓形成會(huì)引起肝硬化患者頑固性腹水、上消化道大出血、下肢疼痛、肺栓塞等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者生命并影響生活質(zhì)量，因此對(duì)于預(yù)防靜脈血栓的形成，早期診斷和及時(shí)治療是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵，故需要研究影響肝硬化合并靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院2010年1月-2016年1月確診的肝硬化患者80例，肝硬化診斷參照我國(guó)《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；Child-Pugh 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《肝臟病學(xué)》[1]。排除原發(fā)性肝癌、骨髓增生性疾病、布-加綜合征、肝臟先天性血管畸形、急性門靜脈炎、肝竇阻塞綜合征、內(nèi)鏡下治療、脾切除等。肝硬化并發(fā)門脈系統(tǒng)血栓和/或下肢深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)患者21例為血栓組，肝硬化非血栓患者59例為對(duì)照組。

1.2 方法采用回顧性調(diào)查法，記錄患者年齡、性別、糖尿病史、高血壓病史、肝硬化病因、肝功能Child-Pugh 評(píng)分；兩組患者空腹抽血常規(guī)檢測(cè)血紅蛋白(HGB)、血小板(PLT)、白蛋白(ALB)、空腹血糖(Glu)、糖化血紅蛋白(HBAlc)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、膽汁酸(TBA)及肌酐(Cr)，并檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)和D-二聚體(D-dimer)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，將觀察的不同變量逐一進(jìn)入Logistic 回歸分析模型，進(jìn)行相關(guān)危險(xiǎn)因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況血栓組患者21例，男19例，女2例，年齡39～78歲，平均年齡(58.2±12.0)歲；對(duì)照組患者59例，男46例，女13例，年齡36～81歲，平均年齡(54.4±12.6)歲。血栓組肝功能Child-Pugh A、B、C分級(jí)分別為1、9、11例，對(duì)照組分別為11、22、26例。血栓組與對(duì)照組在性別、年齡、肝硬化病因、糖尿病史、高血壓史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05, 見(jiàn)表1)。

血栓組螺旋CT增強(qiáng)掃描及血管超聲顯示：門靜脈主干血栓16例(76.2%) (3例合并腸系膜上靜脈血栓，2例合并左/右門靜脈分支，1例合并左/右門靜脈分支及腸系膜上靜脈血栓，3例合并下肢深靜脈血栓)，單純位于左/右門靜脈分支2例(9.5%)，單純腸系膜上靜脈血栓1例(4.8%)，腸系膜上靜脈血栓合并下肢深靜脈血栓1例(4.8%)，單純下肢深靜脈血栓1例(4.8%)。

2.2 肝硬化并發(fā)靜脈血栓形成相關(guān)危險(xiǎn)因素分析Logistic 回歸模型分析顯示，D-二聚體、PLT是肝硬化合并靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，這兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素在肝硬化血栓形成中的重要性依次為D-dimer、PLT(見(jiàn)表2)。

表1 血栓組與對(duì)照組的一般情況比較

Tab 1 Comparison of general information between thrombosis group and control group

組別例數(shù)性別(男/女)年齡(x±s,歲)病毒性肝炎后肝硬化(%)酒精性肝硬化(%)糖尿病(有/無(wú))高血壓(有/無(wú))血栓組2119/258.2±12.014(66.7)7(33.3)7/144/17對(duì)照組5946/1354.4±12.638(64.4)21(35.6)19/4020/39P值0.149>0.050.8540.8540.9260.175

臨床指標(biāo)血栓組對(duì)照組P值HGB(g/L)89.29±24.6392.76±34.830.882PLT(×109/L)83.74±45.3234.16±19.440.042Glu(mmol/L)6.90±3.154.25±0.420.156HBAlc7.20±2.306.16±1.820.235PT(s)16.6±3.2915.7±3.160.118APTT(s)36.61±6.2037.04±7.220.092Fib(mg/dl)147.16±49.24179.77±85.440.346ALB(g/L)24.02±2.9026.46±5.250.847D-二聚體(mg/L)1.02±0.370.71±0.340.005ALT(U/L)46.12±32.4140.65±30.560.275γ-GT(U/L)79.9±100.79198.36±414.570.629TBIL(mmol/L)38.64±22.1825.83±35.660.448DBIL(mmol/L)17.05±13.9516.08±21.870.592TBA(mmol/L)28.93±19.6849.20±73.220.253Cr(mmol/L)93.48±50.1792.26±67.230.918

3 討論

門脈系統(tǒng)血栓形成常是危及肝硬化患者生命的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，必須引起臨床醫(yī)師的重視[3]。門脈系統(tǒng)血栓起病隱匿，其臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，有些甚至無(wú)臨床癥狀。臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、腹痛、突發(fā)胃腸道出血、腹水產(chǎn)生或突然增多等，當(dāng)血栓累及腸系膜上靜脈時(shí)，則可能出現(xiàn)劇烈腹痛、高熱、腹瀉、腸梗阻等腸缺血壞死表現(xiàn)。有研究[4]顯示肝硬化并發(fā)門脈系統(tǒng)血栓患者中，43%無(wú)臨床癥狀，在有癥狀的患者中，臨床表現(xiàn)出現(xiàn)幾率依次為靜脈曲張出血、腹痛、腸梗阻[4]。本研究得出相似結(jié)果，肝硬化并發(fā)門脈系統(tǒng)血栓患者中11例(52.4%)無(wú)臨床癥狀，通過(guò)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)；10例患者有靜脈曲張出血、腹痛、腹水突然增多、腹瀉的表現(xiàn)。提示在臨床工作中不能單獨(dú)依靠患者的臨床表現(xiàn)考慮是否合并門脈系統(tǒng)血栓，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行影像學(xué)檢查來(lái)判斷。近年來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者除常合并門脈系統(tǒng)血栓外，合并DVT的情況也在增多。DVT可導(dǎo)致下肢腫痛、感染，甚至壞疽、潰爛，并且是急性肺栓塞的常見(jiàn)病因，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

肝硬化合并血栓性疾病的情況非常多見(jiàn)，靜脈血栓的形成是因?yàn)檠耗δ苷系K、血液流速緩慢、血管內(nèi)皮損傷等[5]。肝硬化導(dǎo)致體內(nèi)凝血因子與抗凝因子的平衡被打破，抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、蛋白C、蛋白S 等重要的抗凝因子主要由肝臟合成，而肝硬化患者肝臟合成此類分子能力下降，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)；門靜脈高壓癥患者門靜脈系統(tǒng)血流受阻，血流速度減慢，甚至出現(xiàn)反向血流[6]，使門靜脈系統(tǒng)處于流出道受阻的高動(dòng)力、高流量和低流速的淤滯狀態(tài)，門靜脈的渦流形成可致血管內(nèi)皮損傷；上述因素均促使血栓形成[7]。同時(shí)，肝硬化患者因營(yíng)養(yǎng)狀況差、機(jī)體功能減退等容易并發(fā)全身系統(tǒng)的感染，如腹腔感染、呼吸道、皮膚感染等，導(dǎo)致血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)明顯，這樣的血管條件有利于血栓形成。本文顯示肝硬化患者易合并糖尿病，而糖尿病的血管病變又是加重血栓形成的常見(jiàn)原因之一。肝硬化大部分患者長(zhǎng)期臥床，活動(dòng)減少，下肢靜脈血液回流不暢，加重DVT的產(chǎn)生。上述諸多因素的綜合作用促使肝硬化患者常合并血栓性疾病。

鑒于肝硬化合并靜脈血栓的危險(xiǎn)性，臨床上需掌握導(dǎo)致血栓形成的高危因素，以期對(duì)患者做出早期診斷和治療。國(guó)外有報(bào)道[8]表明，肝硬化患者中發(fā)生PVT 的高危因素為：男性、有腹部手術(shù)史(包括各種分流術(shù)和斷流術(shù))、既往有曲張靜脈破裂出血史、腹水、低PLT計(jì)數(shù)、Child-Pugh 分級(jí)在C 級(jí)以上等[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體和PLT是肝硬化合并靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。D-二聚體水平升高反映繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一[9]。目前，測(cè)定血液中的D-二聚體主要應(yīng)用于協(xié)助診斷彌散性血管內(nèi)凝血、DVT、肺栓塞[10]。本研究中Logistic 回歸模型顯示D-二聚體是肝硬化合并靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肝硬化患者D-二聚體通常較健康人升高，并隨肝功能惡化而明顯升高，肝硬化患者體內(nèi)存在原發(fā)性凝血活化，這與肝硬化失代償期肝功能受損、清除組織纖溶酶原激活物能力下降和纖溶蛋白抑制物合成減少有關(guān)。此外，本研究中Logistic 回歸分析還顯示PLT為肝硬化靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但這與國(guó)外報(bào)道低PLT計(jì)數(shù)為肝硬化并發(fā)PVT的高危因素不同。本研究提示血栓組患者相對(duì)對(duì)照組PLT計(jì)數(shù)升高，肝硬化患者體內(nèi)PLT升高提示血液存在高凝狀態(tài)，其他學(xué)者也曾得出肝硬化門靜脈血栓形成與血液相對(duì)高凝相關(guān)的結(jié)論[11]，但仍需進(jìn)一步大樣本研究支持本論點(diǎn)。

肝硬化合并靜脈血栓的治療主要有非手術(shù)治療(低分子右旋糖酐、低分子肝素、尿激酶、華法令等抗凝)、介入溶栓治療及手術(shù)治療[12]。對(duì)于治療方案選擇和時(shí)機(jī)應(yīng)該結(jié)合患者的臨床癥狀、門脈系統(tǒng)血栓或DVT部位及大小、病程時(shí)間、Child-Pugh 分級(jí)等綜合評(píng)估[13]。迄今為止，還沒(méi)有形成一個(gè)廣泛接受的指南來(lái)指導(dǎo)肝硬化靜脈血栓的抗凝及溶栓治療，進(jìn)一步的前瞻性對(duì)照研究值得開(kāi)展。就本文研究結(jié)果提示，肝硬化患者應(yīng)加強(qiáng)對(duì)D-二聚體、PLT的監(jiān)測(cè)，警惕肝硬化合并靜脈血栓形成的可能，使患者得到早期診斷和治療，提高其生存質(zhì)量，改善預(yù)后并延長(zhǎng)生命。

[1]李紹白, 饒益平. 肝硬化[M]∥梁擴(kuò)寰. 肝臟病學(xué). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2003: 821. Li SB, Rao YP. Cirrhosis [M]∥Liang KH. Liver disease. Beijing: People’s Medical Publishing House, 2003: 821.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì). 病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜, 2001, 19(1): 56-62. Infectious diseases and parasitic diseases branch of Chinese Medical Association, Branch of liver diseases. The prevention and treatment of viral hepatitis [J]. Chin Infect Dis, 2001, 19(1): 56-62.

[3]劉繼友, 孔麗韞. 門靜脈血栓形成對(duì)肝硬化病程的發(fā)展影響[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2011, 20(12): 1095-1096. Liu JY, Kong LY. Effect of portal vein thrombosis on the course of liver cirrhosis [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2011, 20(12): 1095-1096.

[4]Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, et al. Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis [J]. J Hepatol, 2004, 40(5): 736-741.

[5]Primignani M. Portal vein thrombosis, revisited [J]. Dig Liver Dis, 2010, 42(3): 163-170.

[6]權(quán)啟鎮(zhèn), 孫自勤, 何國(guó)梁. 中華肝臟病學(xué)[M]. 2版. 蘭州：甘肅人民出版社, 2001: 119-123. Quan QZ, Sun ZQ, He GL. Chinese liver disease [M]. 2nd ed. Lanzhou: Gansu People’s Publishing House, 2001: 119-123.

[7]Saleh T, Matta F, Alali F, et al. Venous thromboembolism with chronic liver disease [J]. Am J Med, 2011, 124(1): 64-68.

[8]Tripodi A, Primignani M, Mannucci PM. Abnormalities of hemostasis and bleeding in chronic liver disease: the paradigm is challenged [J]. Intern Emerg Med, 2010, 5(1): 7-12.

[9 ]Dempfle CE, Schraml M, Besenthal I, et al. Multicent reevaluation of a new point of care test for t he quantitive determinatiation of D-dimer [J]. Clin Chim Acta, 2001, 307(1-2): 211-218.

[10]Gardiner C, Pennaneach C, Walford C, et al. An evaluation of rapid D-dimer assays for the exclusion of deep vein thrombosis [J]. Br J Hepatol, 2005, 128(6): 842-848.

[11]劉元水, 李荔, 于振海, 等. 大鼠肝硬化形成過(guò)程中門靜脈壓力及血流動(dòng)力學(xué)變化[J]. 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2007, 28(5): 404-406. Liu YS, Li L, Yu ZH, et al. Changes of hemodynamics and portal vein pressure in the progression of portal hypertension in rats [J]. J Fourth Mil Med Univ, 2007, 28(5): 404-406.

[12]臧立娜, 邢慧慧, 王嘉菲, 等. 肝硬化并發(fā)門靜脈血栓研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用肝臟病雜志, 2014, 17(4): 429-432. Zang LN, Xing HH, Wang JF, et al. Progress in portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis [J]. J Prac Hepatol, 2014, 17(4): 429-432.

[13]李麗, 劉瀟, 陳東風(fēng). 肝硬化門靜脈血栓形成的臨床研究進(jìn)展[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2015, 24(11): 1303-1306. Li L, Liu X, Chen DF. Advances in the clinical management of portal vein thrombosis in cirrhosis [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2015, 24(11): 1303-1306.

(責(zé)任編輯：王全楚)

Analysis of the risk factors of patients with cirrhosis and venous thrombosis

CHI Tianyu, ZHANG Mei

Department of Gastroenterology， Xuanwu Hospital， Capital Medical University, Beijing 100053, China

Objective To investigate the risk factors of patients with cirrhosis and venous thrombosis.Methods The age, gender, diabetes mellitus, hypertension and causes of cirrhosis were contrasted between thrombosis group and control group. The hemoglobin (HGB), platelets (PLT), albumin (ALB), glucose (Glu), glycated hemoglobin (HBAlc), alanine aminotransferase (ALT), γ-glutamyl peptidase (γ-GT), serum total bilirubin (TBIL), direct bilirubin (DBIL), bile acid (TBA), creatinine (Cr), prothrombin time (PT), activated partial thrombin time (APTT), fibrinogen (Fib), D-dimer were compared between two groups.Results There were no significant difference in sex, age, history of diabetes, history of hypertension and causes of cirrhosis between thrombosis group and control group (P>0.05). Logistic regression analysis showed that D-dimer and PLT were independent risk factors of patients with cirrhosis and venous thrombosis (P<0.05).Conclusion The patients with cirrhosis suffered from venous thrombosis frequently. Pay more attention to D-dimer and PLT, we could diagnose and treat that patients with cirrhosis and venous thrombosis early.

Hepatic cirrhosis; Venous thrombosis; Portal vein thrombosis; Deep vein thrombosis; D-dimer; Platelet

池添雨，主治醫(yī)師，碩士，研究方向：消化系統(tǒng)危重癥及消化內(nèi)鏡。E-mail: xiaoyu800524.student@sina.com

張玫，主任醫(yī)生，博士生導(dǎo)師，研究方向：老年消化系統(tǒng)疾病及消化危重癥。E-mail: zhang2955@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.01.005

R575.2

A

1006-5709(2017)01-0017-03

2016-06-21