焦正紅, 王拱辰,2

1.遵義醫(yī)學(xué)院,貴州 遵義 534100; 2.大連市第六人民醫(yī)院肝病十科

肝硬化并自發(fā)性腹膜炎與NOD2相關(guān)性的研究進(jìn)展

焦正紅1, 王拱辰1,2

1.遵義醫(yī)學(xué)院,貴州 遵義 534100; 2.大連市第六人民醫(yī)院肝病十科

自發(fā)性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)被定義為沒有可識別的腹腔內(nèi)外科性感染源的腹水細(xì)菌性感染。SBP是失代償期肝硬化的一個(gè)主要的并發(fā)癥，SBP的診斷為腹腔穿刺腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高(≥250 個(gè)/mm3)和/或腹水培養(yǎng)陽性。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2(NOD2)是NOD樣受體家族的成員，是天然免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。本文就近幾年肝硬化并SBP與NOD2相關(guān)性研究進(jìn)展作一概述。

肝硬化;自發(fā)性腹膜炎;核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2

自發(fā)性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)作為嚴(yán)重肝功能障礙的標(biāo)志，其院內(nèi)肝硬化腹水年發(fā)生率達(dá)30%。盡管有抗生素治療，SBP的住院死亡率仍為15%～30%[1]。攜帶核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2(nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2, NOD2)基因多態(tài)性的患者可能在先天免疫和腸道屏障功能方面有缺陷。NOD2風(fēng)險(xiǎn)變異對失代償期肝硬化患者SBP易感性增加，故NOD2可提高對具有SBP高危因素患者的識別[2]。因此研究NOD2與SBP的相關(guān)性尤為重要，現(xiàn)將近幾年相關(guān)的研究進(jìn)展作一概述。

1 肝硬化

1.1 定義肝硬化是由一種或多種病因長期作用形成的反復(fù)炎癥、壞死，從而形成彌漫性肝纖維化及肝臟結(jié)節(jié)。表現(xiàn)為肝功能減退及門脈高壓癥，是各種慢性肝病的晚期階段。

酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病及慢性病毒性肝炎是引起肝硬化的重要原因。在全球范圍內(nèi)，每年有超過8萬死于肝硬化并發(fā)癥[3]。失代償期肝硬化患者最初的臨床表現(xiàn)共同的特點(diǎn)是嚴(yán)重的危及生命的并發(fā)癥，如出現(xiàn)靜脈曲張出血、腹水、SBP和肝性腦病等。細(xì)菌感染的發(fā)生與患者的預(yù)后高度相關(guān)，肝硬化感染患者在12個(gè)月內(nèi)平均死亡率超過60%[4]。SBP在住院患者中的年發(fā)生率為10%，在門診的年發(fā)生率為1.5%～3.5%。 雖然抗生素治療可以減少醫(yī)院住院患者SBP的急性死亡，但是相關(guān)報(bào)道[5]顯示，SBP首次發(fā)作后的1年死亡率仍為31%～93%。

2 SBP

2.1 定義SBP定義為診斷性腹腔穿刺腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高(≥250 個(gè)/mm3)和/或腹水培養(yǎng)陽性[6]。 大多數(shù)SBP患者有癥狀和/或體征明顯提示為腹腔感染，特別是腹痛、發(fā)熱和胃腸道運(yùn)動(dòng)功能的變化。其他患者SBP的發(fā)展可能是臨床表現(xiàn)為肝功能損傷(如發(fā)展為肝性腦病)或腎功能衰竭是主要或唯一特征[7]。

2.2 SBP的發(fā)生機(jī)制(1)小腸細(xì)菌過度增長；(2)腸壁通透性改變；(3)腸道細(xì)菌移位(bacterical translocation, BT);(4)免疫功能方面的受損。40多年前由Conn發(fā)現(xiàn)，BT是SBP發(fā)展的關(guān)鍵因素。然而，遺傳因素誘發(fā)BT和SBP的關(guān)系至今沒有被明確證實(shí)。發(fā)生BT的大多數(shù)是革蘭陰性桿菌，由細(xì)菌從腸道、腸系膜淋巴結(jié)或其他腸外器官的遷移而形成[8]。肝硬化BT的增加已被歸因于腸黏膜結(jié)構(gòu)的變化，包括細(xì)胞間隙、血管充血擴(kuò)張及黏膜損傷。此外，先天性免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)通常限制細(xì)菌穿透上皮細(xì)胞，但中性粒細(xì)胞的活化和轉(zhuǎn)化導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)及一氧化氮(NO)的釋放，這些都調(diào)節(jié)腸道的BT[1]。長期以來，人們認(rèn)為腸道通透性增加也是BT的先決條件。而腸黏膜屏障受損也是肝硬化患者并SBP最關(guān)鍵的病理生理機(jī)制之一。

3 結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體(NLRs)

3.1 NLRsNLRs是一種在細(xì)菌病原體的識別和清除中發(fā)揮重要免疫作用的定位在細(xì)胞質(zhì)中的模式識別受體。被外源性病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs)或內(nèi)源性刺激破壞分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)激活，NLRs可能誘導(dǎo)NF-κB和MAPK信號通路的激活和免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。激活NLRs可以驅(qū)動(dòng)先天免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，還可能參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[6]。

NLRs寡聚化大型多蛋白復(fù)合物和介導(dǎo)先天免疫應(yīng)答，如炎癥誘導(dǎo)、自噬和細(xì)胞死亡。NOD1和NOD2是這個(gè)家族的主要成員。NOD1在所有類型的細(xì)胞中均表達(dá)，NOD2主要在抗原呈遞細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，像單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、小腸潘氏細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞的原生質(zhì)膜[9]，其識別細(xì)菌肽聚糖片段和誘導(dǎo)促炎癥反應(yīng)，最近的研究為NOD1/NOD2通過肽聚糖的獨(dú)立機(jī)制調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號傳導(dǎo)提供了證據(jù)。胞壁肽觸發(fā)兩胞漿受體，NOD1、NOD2導(dǎo)致核因子活化NF-κB調(diào)控的基因表達(dá)及一些其他的生物反應(yīng)。

3.2 NOD2NOD2 是NLRs 家族的成員，是天然免疫反應(yīng)的關(guān)鍵，在2001年被首次發(fā)現(xiàn)，也被稱為CARD15。NOD2屬于NLRs亞科，其定位于染色體16q12，由CARD5基因編碼[10]。 NOD2是胞內(nèi)模式識別受體。由 3個(gè)不同功能結(jié)構(gòu)域組成，包括2 個(gè) N端胱天蛋白酶(caspase)募集區(qū)域(CARD) (位于氨基酸殘基 28～220處)，一個(gè)中央的核苷酸結(jié)合域(NBD，也稱為NOD域，位于 273～577 處)[11]，及C-末端一系列 10個(gè)相連的富含亮氨酸的重復(fù)序列 (LRR) 組成。CARD域是一個(gè)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的區(qū)域，可以與具有該模體的其他分子發(fā)生同源性相互作用，其完整性對于NOD介導(dǎo)的NF-κB活化是必需的。NOD域介導(dǎo)NOD蛋白的寡聚化。LRR區(qū)域因含α螺旋及β折疊而形成馬蹄形結(jié)構(gòu)，與TLR相似，LRR域涉及配體識別 (Ligand sensing)。如果缺乏 LRR 域，則 NOD2對細(xì)菌配體無應(yīng)答。NOD2基因提供指示蛋白,在免疫系統(tǒng)功能中扮演著重要角色。

NOD2識別細(xì)菌肽聚糖、胞壁酰二肽(muramyl dipeptide, MDP)并啟動(dòng)宿主的免疫反應(yīng)。MDP是一種存在于所有革蘭氏陰性和陽性細(xì)菌細(xì)胞壁內(nèi)的具有生物活性的最小肽聚糖模體[12],是細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖(bacterial cell wall peptidoglycan, PGN)細(xì)胞內(nèi)的傳感器。PGN成分的激活引發(fā)各種信號通路，包括NF-κB和MAPKs通路，最終導(dǎo)致多種免疫反應(yīng)。NOD2激活核因子NF-κB通路和誘導(dǎo)基因編碼炎癥細(xì)胞因子，這種激活功能由羧基末端的富含亮氨酸的重復(fù)結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)，它具有抑制作用，還作為微生物病原體的細(xì)胞內(nèi)受體的組件表達(dá)[13]。這些先天免疫反應(yīng)的改變可以導(dǎo)致多種慢性炎癥性疾病。

NOD2基因突變常見的3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因是R702W、G908R、1007fs[14]。NOD2基因突變序列R702W與肝移植術(shù)后細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，這表示遺傳因素的誘發(fā)作用損傷肝臟移植術(shù)后患者的先天免疫系統(tǒng)。在研究中發(fā)現(xiàn)3個(gè)NOD2風(fēng)險(xiǎn)等位基因都與晚期肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，急慢性肝衰竭是最常見的死亡原因。我們注意到，NOD2變異體可能不僅通過黏膜屏障功能受損而且通過腸外機(jī)制威脅生存率，因?yàn)镹OD2也在肝細(xì)胞和肝臟免疫細(xì)胞表達(dá)，刺激細(xì)胞的胞壁酰二肽和NF-κB信號傳導(dǎo)[1]。然而，風(fēng)險(xiǎn)等位基因的攜帶既不是疾病的必要也不是充分的條件。在NOD2基因突變型等位基因是認(rèn)為造成功能-低識別、清除細(xì)菌病原體的功能喪失，細(xì)菌病原體增殖導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的增加并發(fā)生慢性炎癥。

相當(dāng)數(shù)量的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNPs)已在NOD2基因中被發(fā)現(xiàn)，其中一些已被報(bào)道與炎癥性疾病如克羅恩病(Crohn’s disease,CD)與布勞綜合征(Brow syndrome,BS)和早發(fā)性結(jié)節(jié)病相關(guān)。盡管在CD的發(fā)病中發(fā)揮確切作用NOD2基因突變尚未確定，一些CD相關(guān)的基因突變已經(jīng)確認(rèn)無法激活NOD2(失去功能的突變)。另一方面，BS或早發(fā)性結(jié)節(jié)病相關(guān)基因突變已被證實(shí)導(dǎo)致NF-κB活性增加[15]。

4 NOD2與疾病的關(guān)系

NOD2特定基因序列變異與多種疾病有著密切關(guān)聯(lián)，包括BS、自身炎癥性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、CD、哮喘、結(jié)節(jié)病和關(guān)節(jié)炎等。

4.1 BSBS是一種罕見的常染色體顯性遺傳、自身炎癥性肉芽腫性疾病，影響皮膚、眼睛和關(guān)節(jié)。Yao等[12]提出了一種新的復(fù)雜的與CARD15/NOD2基因多態(tài)性相關(guān)的自身炎癥性疾病與BS表型相似疾病，大部分患者攜帶IVS8 CARD15/NOD2突變，其中一些顯示出伴隨p.r702w突變。NAID成年患者提供了CARD15/NOD2基因多態(tài)性的證據(jù)(IVS8 158、l1007fsinsc和r709q)。

4.2 結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)近年來在CRC的診斷和治療方面獲得了一定進(jìn)展，其中研究最多的多態(tài)性涉及NOD2基因，可能增加罹患CRC的風(fēng)險(xiǎn)。此外，NOD2基因多態(tài)性基因序列像3020insc 和 R702W 等，似乎增加患CRC的幾率。

4.3 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈壁的一種慢性炎癥性疾病，其病理進(jìn)展高度依賴于免疫平衡。這種免疫平衡是由浸潤的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)，兩者都表達(dá)NOD2。NOD2作為調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化免疫平衡的關(guān)鍵成分，在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮潛在的作用。

4.4 心肌肥厚NOD2阻斷TLR4和TGF-β/s 信號B抑制心肌肥厚和纖維化增生性刺激的反應(yīng)，并調(diào)節(jié)促纖維化細(xì)胞因子和膠原含量,提高我們對NOD2 對心肌細(xì)胞肥大抑制效應(yīng)及相關(guān)的分子機(jī)制的理解。它也可用于闡明對增生刺激導(dǎo)致的心肌肥厚和纖維化的主要信號傳導(dǎo)途徑。

4.5 CDCD的病因復(fù)雜，具體的原因尚不明確，遺傳易感性和環(huán)境因素在疾病發(fā)展中起作用[16]。而遺傳因素是極其重要的一個(gè)因素。2001年5月，兩個(gè)獨(dú)立的研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)CD易感性基因-NOD2。這個(gè)基因被HOGO委員會重新命名為CARD15，是目前為止第一個(gè)也是唯一一個(gè)在炎癥性腸病(IBD)被識別的基因[17]。到目前為止，已經(jīng)被證實(shí)超過100個(gè)基因突變與CD有關(guān)聯(lián)。NOD2基因多態(tài)性是CD最強(qiáng)的遺傳危險(xiǎn)因素。NOD2在樹突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞的細(xì)菌處理方面起到關(guān)鍵作用。

4.6 胃癌(gastric cancer, GC)在世界范圍內(nèi)近100萬個(gè)新的胃癌發(fā)生率中，中國人約占42%[12]。持續(xù)性幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染引起胃黏膜慢性炎癥，NLRs兩個(gè)成員，即NOD1和NOD2，已有報(bào)道稱其為由H.pylori感染引起的慢性炎癥的重要因素，與H.pylori感染的臨床結(jié)局相關(guān)。NOD1和NOD2的SNPs，如rs2066842(p268s)、rs2066844(r702w)、rs2066845(g908r)、rs2066847(l1007insc)現(xiàn)已被證明與GC和癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，大多數(shù)SNPs在中國人口中發(fā)現(xiàn)，這些多態(tài)性可能影響NOD2的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，配體識別，或激活先天免疫反應(yīng)。因此，由于持續(xù)的H.pylori感染,促炎性細(xì)胞因子的分泌增多，慢性炎癥加劇，并最終促進(jìn)了GC的發(fā)展。NOD2兩個(gè)SNPs(rs2111235和rs7205423)與胃黏膜病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，尤其是在H.pylori感染的人群中，說明這些SNPs可能作為GC預(yù)防潛在風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)記。

4.7 新孢子蟲感染NLRs是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，用于檢測細(xì)胞內(nèi)的病原體，而NOD2又是NLRs的一員，NOD2參與細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的活性部分的識別及MDP，這種受體可能是宿主防御寄生蟲和病毒的關(guān)鍵。此外，NOD2是產(chǎn)生保護(hù)性的抗弓形蟲(一個(gè)新孢子蟲密切相關(guān)的寄生蟲)必要的Th1免疫。NOD2激活新孢子蟲感染時(shí)加重炎癥反應(yīng)，盡管增加了新孢子蟲病的易感性，但是有助于初始寄生蟲控制。

4.8 SBPNOD2基因變異p.r702w、p.g908r和c.3020insc被發(fā)現(xiàn)是肝硬化患者感染性并發(fā)癥和死亡率的預(yù)測標(biāo)志，變異基因攜帶者死亡時(shí)間更早，更易發(fā)生SBP。Bruns等[15]證實(shí)了NOD2和SBP培養(yǎng)陽性的關(guān)系。p.g908r型基因變異攜帶的患者腹水bactDNA頻繁被檢測到表明NOD2風(fēng)險(xiǎn)變異和具有SBP患者BT之間的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)[18]。此外，血清IL-6水平的增加也可以考慮在肝硬化患者中作為BT的替代標(biāo)記物。研究[19]中也包含多種檢驗(yàn)因素，包括年齡、性別、種族、血清白蛋白、血清膽紅素、血小板計(jì)數(shù)、血清肌酐、血清總蛋白、MELD評分、任何NOD2風(fēng)險(xiǎn)等位基因的攜帶者。他們的研究表明，患者攜帶NOD2呈現(xiàn)更易出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂出血及肝細(xì)胞癌。 由此可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種肝硬化SBP死亡的高風(fēng)險(xiǎn)患者亞群，這顯然為SBP的初級預(yù)防設(shè)置了一個(gè)前瞻性研究，看是否可以從基因方向定義高?；颊呤归L期生存率進(jìn)一步提高。

在過去的十幾年中，NOD2及其突變在疾病中的角色更加明顯。從僅僅只是對診斷和治療CD的預(yù)測因子的易感基因，到這些突變被認(rèn)為是很多疾病的危險(xiǎn)因素，如分枝桿菌感染，常見的胃腸道疾病和惡性疾病，如GC、CRC及SBP。 國外學(xué)者[18]回顧性和前瞻性綜合分析證實(shí)了NOD2突變基因與SBP的相關(guān)性(P=0.004,OR=2.98)。與攜帶NOD2野生基因型的患者相比，NOD2突變型攜帶者平均生存周期顯著降低(P=0.007)。 NOD2風(fēng)險(xiǎn)變異對失代償期肝硬化患者SBP易感性增加，因此NOD2可以提高具有SBP高危因素患者的識別。NOD2風(fēng)險(xiǎn)變異等位基因的分析如SNPs(p.r702w、p.g908r和c.3020insc)突變，將對確定NOD2可能是肝硬化患者死亡和SBP的遺傳危險(xiǎn)因素更加有益。

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(責(zé)任編輯：陳香宇)

Progress of the relationship between spontaneous bacterial peritonitis in hepatic cirrhosis and NOD2

JIAO Zhenghong1, WANG Gongchen1,2

1.Zunyi Medical University, Zunyi 534100; 2.Department of NO.10 Liver Disease, Dalian Sixth People’s Hospital, China

Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is defined as acute infection of ascitic fluid without any identifiable surgically treatable intra-abdominal source. SBP is a major complication of decompensated cirrhosis with ascites. SBP is diagnosed by abdominal paracentesis with an elevated ascitic fluid neutrophil count (≥ 250 cells/mm3) and/or a positive ascitic flid culture. Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 (NOD2), a member of the nod-like receptors family, are crucial for innate immune responses. The purpose of this article reviewed the research progress of the relationship between spontaneous bacterial peritonitis in hepatic cirrhosis and NOD2 in recent years.

Hepatic cirrhosis; Spontaneous bacterial peritonitis; Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.01.003

大連市衛(wèi)計(jì)委科研基金(201649)

焦正紅，在讀碩士研究生，研究方向：肝病基礎(chǔ)與臨床

王拱辰，主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向：肝病基礎(chǔ)與臨床。E-mail:1293397547@qq.com

R575.2

A

1006-5709(2017)01-0010-04

2016-08-03