戚春輝 李斌 馬杰 張小三 趙燕 楊樹軍

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 河南 鄭州 450000)

紫杉醇聯(lián)合奈達鉑或順鉑同步放化療治療中晚期食管鱗癌效果及安全性對比

戚春輝 李斌 馬杰 張小三 趙燕 楊樹軍

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 河南 鄭州 450000)

目的 對比分析紫杉醇/奈達鉑與紫杉醇/順鉑同步放化療(dCRT)治療非手術(shù)中晚期食管鱗狀細胞癌的療效和安全性。方法 回顧性分析2011年4月至2013年4月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院治療的中晚期食管鱗癌患者的臨床資料，所有患者均接受dCRT，紫杉醇聯(lián)合奈達鉑或順鉑，同步放療均采用三維適形放療，常規(guī)分割劑量為2 Gy/d，每周5 d，總劑量54～60 Gy。116例患者分為兩組：56例接受紫杉醇和奈達鉑化療患者分為A組，60例接受紫杉醇和順鉑化療患者分為B組，采用Kaplan-Meier法比較無進展生存期(progression-free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)。結(jié)果 A組和B組的中位PFS和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(中位PFS，11.0比13.0，P=0.376>0.05；中位OS，27.0比29.0，P=0.921>0.05)。A組中Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少、惡心嘔吐、放射性食管炎的發(fā)生率均低于B組(26.8%比48.3%，8.93%比25.0%，3.57%比21.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017、0.022、0.004)。結(jié)論 紫杉醇/奈達鉑與紫杉醇/順鉑同步放化療治療非手術(shù)中晚期食管鱗癌患者，PFS和OS無顯著差異，療效相當(dāng)，但紫杉醇聯(lián)合奈達鉑治療方案毒性反應(yīng)發(fā)生率低，治療依從性高，紫杉醇/奈達鉑可以作為非手術(shù)中晚期食管鱗癌的一個很好的潛在候選化療方案。

食管鱗癌；奈達鉑；順鉑；紫杉醇；同步放化療

在全世界范圍內(nèi)，食管癌的發(fā)病率在全部惡性腫瘤中排名第8位，其死亡率在全部惡性腫瘤中排名第6位[1]。由于合并癥或腫瘤的侵襲，約有2/3的食管鱗癌患者確診時已不適合手術(shù)治療[2]，同步放化療已被視為一種可替代的治療。根據(jù)美國放射治療腫瘤協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group ，RTOG)進行的RTOG85-01試驗，同步放化療(dCRT)組與單純放療(RT)組相比，5年生存率提高26%[3-4]。5-氟尿嘧啶和順鉑的組合聯(lián)合50.4 Gy放療已成為美國和歐洲食管癌的標(biāo)準治療方案[5]。因為在西方國家試驗中大多數(shù)患者是腺癌，而亞洲食管癌患者以鱗狀細胞癌多見，所以許多亞洲臨床醫(yī)生正在積極尋找更適合亞洲人群的食管癌治療方案。紫杉醇是最有前途的治療食管癌的藥物之一。奈達鉑為第二代鉑類抗癌藥物，隨著其在食管癌患者特別是進展期以及復(fù)發(fā)患者中的應(yīng)用并取得療效，奈達鉑在2007年被納入美國NCCN指南[6]。基于上述背景，本研究采用紫杉醇/奈達鉑與紫杉醇/順鉑治療非手術(shù)中晚期食管鱗癌患者，觀察臨床療效、腫瘤的控制率和不良反應(yīng)，以期為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料和方法

1.1 入選標(biāo)準 ①病理診斷為中晚期食管鱗狀細胞癌，初始治療患者；②年齡為18～75歲；③Karnofsky功能狀態(tài)評分≥70分；④具有進食不暢癥狀，有可測量病灶(胸部CT和X線食管鋇餐造影檢查)；⑤無嚴重心肝腎基礎(chǔ)疾病，治療前查血尿糞常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常；⑥無手術(shù)指征或拒絕手術(shù)，簽署知情同意書；⑦患者全部完成同步≥4周化療，均可評價療效。

1.2 臨床資料 選取鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2011年4月至2013年4月初治的116例中晚期食管鱗癌患者，56例接受紫杉醇和奈達鉑化療患者分為A組，60例接受紫杉醇和順鉑化療患者分為B組。臨床分期采用UICC第6版分期。本研究為回顧性研究，已獲得醫(yī)院倫理委員會批準，且入組患者均已簽訂知情同意書。A組中男37例，女19例，年齡為42～75歲，中位年齡46.0歲；B組中男性48例，女性12例，年齡40～75歲，中位年齡59.5歲。兩組患者一般臨床病理特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.3 放療方法 兩組均接受三維適形放療，所有患者先行CT模擬定位，將CT掃描圖像傳到治療計劃，GTV根據(jù)食管造影片、食管鏡檢查所示病變長度、胸部CT掃描的腫瘤部位確定，CTV多數(shù)為原發(fā)腫瘤上下各外放3～5 cm區(qū)域內(nèi)包含的相應(yīng)淋巴引流區(qū)或GTV前后左右均外放0.6～0.8 cm為CTV，上下各外放3～5 cm。如果縱隔、鎖骨上或胃左等區(qū)域有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則命名為GTVnd，包括在CTV之內(nèi)，且包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高的相應(yīng)淋巴引流區(qū)域。PTV為CTV三維外放0.5 cm。ORA包括心臟、雙肺和脊髓。95% PTV所受的劑量為處方劑量。全肺V20<30%，Dmean<16 Gy，心臟Dmean<40 Gy，脊髓Dmax<45 Gy。兩組患者處方計量54～60 Gy，1次/d，5次/周。

表1 兩組患者臨床病理特征比較

1.4 化療方法 A組自放療開始d1、d8、d15、d22、d29/35予紫杉醇50 mg/m2，靜脈滴注，順鉑20 mg/m2靜脈滴注；B組自放療開始d1、d8、d15、d22、d29/35予紫杉醇50 mg/m2，靜脈滴注，奈達鉑20 mg/m2，靜脈滴注。紫杉醇應(yīng)用前常規(guī)予抗過敏預(yù)處理，予地塞米松前1 d口服，用前予西咪替丁靜滴。兩組化療時常規(guī)給予護胃、止吐、補液等處理。

1.5 主要研究終點 總生存期(OS)/無進展生存期(PFS)。根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(RECIST)1.1指南[7]，治療反應(yīng)狀態(tài)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+PD)/總例數(shù)×100%。療效判定需2位以上醫(yī)師認定，4周后復(fù)核、確認。急性不良反應(yīng)根據(jù)CTCAE v3.0標(biāo)準評價放射性食管炎、放射性肺炎；化療毒副反應(yīng)按世界衛(wèi)生組織制定的抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)標(biāo)準進行評定。

1.6 統(tǒng)計方法 患者末次隨訪時間為2016年4月。采用SPSS 17.0軟件行Kaplan-Meier法計算PFS、OS，組間率的比較用χ2檢驗，分類變量的比較采用Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況 隨訪截止到2016年4月，A組和B組樣本量分別為24例和27例。A組和B組中位OS時間分別為27.0個月(95%CI=16.086～37.914)和29.0個月(95%CI=13.283～44.717)，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.921>0.05)；A組和B組中位PFS時間為11.0個月(95%CI=9.308～12.692)和13.0個月(95%CI=8.880～17.120)，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.376>0.05)。

2.2 不良反應(yīng) A組中Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少、惡心嘔吐、放射性食管炎的發(fā)生率較B組低(26.8%∶48.3%，8.93%∶25.0%，3.57%∶21.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017、0.022、0.004)。見表2。

表2 112例晚期食管癌毒副反應(yīng)比較[n(%)]

注：aP<0.05；b為Fisher’s精確檢驗。

3 討論

手術(shù)切除、放療及化療是治療食管癌的3種基本方法，但對于中晚期食管癌患者，放療是首選的治療手段。西方國家通過RTOG85-01隨機對照試驗首次報道了同步放化療研究，結(jié)果顯示50 Gy的2DRT聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶同步放化療同單純64 Gy的2DRT放療相比，同步放化療組5年總生存率為26%，明顯高于單純放療組，同步放化療組嚴重不良反應(yīng)相應(yīng)增加，但兩組遠期不良反應(yīng)發(fā)生率相近[3]。之后，PF方案聯(lián)合放療50.4 Gy成為了同步放化療的標(biāo)準方案，并在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中得以推薦。然而，放化療的療效與腫瘤的病理類型相關(guān)，東方人群對放化療耐受性較差。為此，亞洲學(xué)者針對亞洲人群也進行了相應(yīng)的研究，不斷對化療方案及劑量進行調(diào)整，以減輕放化療的不良反應(yīng)，增加療效及耐受性。

紫杉醇可以通過促進微管蛋白裝配成微管，但抑制微管的解聚，導(dǎo)致癌細胞停滯在M期、G2期，從而阻止癌細胞分裂增殖，具有廣譜抗癌活性和放射增敏作用。順鉑屬于細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制癌細胞的DNA復(fù)制過程，并損傷其細胞膜結(jié)構(gòu)，有較強的廣譜抗癌作用。一項評價紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放化療綜合治療中晚期食管癌的臨床療效及安全性的Meta分析結(jié)果顯示，與單純放療比，紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放療可提高有效率，但不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加，如放射性食管炎、消化道不良反應(yīng)等[8]。奈達鉑為第二代鉑類抗癌藥物，其與順鉑的作用機制相同，通過DNA堿基結(jié)合位點，抑制DNA的復(fù)制，從而產(chǎn)生抗癌活性，但其具有消化道毒性、腎毒性不良反應(yīng)率低，抗瘤譜廣，與DDP無交叉耐藥，對順鉑耐藥者也有一定療效，不需要水化等諸多優(yōu)點[9]。國內(nèi)研究奈達鉑在耐藥性鼻咽癌和非小細胞肺癌的治療作用中發(fā)現(xiàn)，奈達鉑對鱗癌的抗癌作用較為突出[10-11]。因此，本研究設(shè)計了周劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑或奈達鉑同步放化療治療中晚期食管鱗癌的方案，觀察同步放化療的療效、安全性，力求尋找較好的食管癌同步放化療方案，提高療效及減少不良反應(yīng)，從而提高患者依從性。

研究結(jié)果顯示，紫杉醇聯(lián)合奈達鉑或順鉑同步放化療的中位PFS和OS相近，(11.0比13.0，P=0.376； 27.0比29.0，P=0.921)。Hu等[12]對比紫杉醇聯(lián)合順鉑與順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶同步放化療治療局部晚期食管鱗癌的療效，發(fā)現(xiàn)紫杉醇聯(lián)合順鉑組中位PFS為15.9個月，中位OS為33.9個月，與我們的結(jié)果類似。中位PFS和OS紫杉醇聯(lián)合順鉑組明顯好于順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶組(中位PFS分別為15.9個月和13.0個月，P=0.016；中位OS分別為33.9個月和23.1個月，P=0.014)。同時，紫杉醇聯(lián)合順鉑組總體Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)低于順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶組(P=0.039)。譚立君等[13]回顧性研究表明，放療聯(lián)合紫杉醇+鉑類同步化療中位OS為22個月，中位PFS為13個月，50.0～59.9 Gy同期化療與同劑量單純放療相比提高了OS(P=0.03<0.05)，同步放化療組中放療60～70 Gy和50.0～59.9 Gy亞組的OS和PFS相近(P=0.791、0.984，P>0.05)。本研究中兩組主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性，其中血液學(xué)毒性主要為白細胞減少、貧血，血小板下降，非血液毒性主要為惡心嘔吐、放射性食管炎、腎毒性，類似于以前報道的數(shù)據(jù)[12,14,15]，未觀察到治療相關(guān)死亡。紫杉醇聯(lián)合奈達鉑組中Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少、惡心嘔吐、放射性食管炎的發(fā)生率較紫杉醇聯(lián)合順鉑組的發(fā)生率低(26.8%∶48.3%，8.93%∶25.0%，3.57%∶21.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017、0.022、0.004)。

本研究結(jié)果表明，紫杉醇/奈達鉑對比紫杉醇/順鉑同步放化療治療非手術(shù)中晚期食管鱗癌患者，PFS和OS無顯著差異，療效相當(dāng)，但紫杉醇聯(lián)合奈達鉑治療方案具有毒性反應(yīng)率低、治療依從性高等優(yōu)點。故紫杉醇/奈達鉑可以作為非手術(shù)中晚期食管鱗癌的一個很好的潛在候選化療方案。本研究病例數(shù)少且是回顧性研究，有待于更多病例數(shù)、前瞻性的研究來證實。

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A comparison of paclitaxel combined with nedaplatin and paclitaxel combined with cisplatin in definitive concurrent chemoradiotherapy for advanced esophageal squamous cell cancer

Qi Chunhui, Li Bin, Ma Jie, Zhang Xiaosan, Zhao Yan, Yang Shujun

(TumorHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity,Zhengzhou450008,China)

Objective To analyze the effect and safety of paclitaxel combined with nedaplatin and paclitaxel combined with cisplatin in definitive concurrent chemoradiotherapy (dCRT) for advanced esophageal squamous cell cancer (ESCC). Methods Data of 116 patients with advanced ESCC treated in Henan Cancer Hospital from April of 2011 to April of 2013. All the patients initially

dCRT, including paclitaxel combined with nedaplatin or cisplatin, with concurrent fraction radiation (2 Gy/d, total dose, 54-60 Gy). The patients was divided into two treatment groups: 56 patients who received paclitaxel/nedaplatin regimen were allowcated to group A, and 60 patients who received the paclitaxel/cisplatin regimen were allocated to group B. The progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were compared by various clinical variables, including major toxicities and responses to dCRT. The Kaplan-Meier method was used for survival comparison. Results Median PFS and OS were not different between the paclitaxel/nedaplatin and paclitaxel/cisplatin group (median PFS, 11.0 versus 13.0 months,P= 0.376; median OS, 27.0 versus 29.0 months,P=0.921). Meanwhile, the rate of grade 3/4 leukapenia, nausea/vomiting, esophagitis toxicity in group A was significantly lower than group B (26.8% versu 48.3%,P=0.017; 8.93% versus 25.0,P=0.022; 3.57% versus 21.7%,P=0.004). Conclusion There was a comparable outcome in terms of PFS and OS for paclitaxel/nedaplatin and paclitaxel/cisplatin in dCRT treatment for ESCC patients. Toxicity rate of paclitaxel/nedaplatin regimen is lower with higher treatment compliance. Paclitaxel/nedaplatin as an alternative treatment of paclitaxel/cisplatin is a good candidate regimen for higher further evaluation.

esophageal squamous cell cancer; nedaplatin; cisplatin; paclitaxel; definitive concurrent chemoradiotherapy

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃項目(201401017)。

楊樹軍，E-mail：nkyang@126.com。

R 735.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.06.002

2016-12-13)