余超，徐玉茗，周鵑，萬凱化，李穗，袁興東（江西省藥品不良反應監(jiān)測中心，南昌330046）

·不良反應與監(jiān)測·

基于BCPNN預警技術的喜炎平注射液致蕁麻疹信號檢測應用研究Δ

余超＊，徐玉茗#，周鵑，萬凱化，李穗，袁興東（江西省藥品不良反應監(jiān)測中心，南昌330046）

目的：對江西省自發(fā)呈報系統(tǒng)藥品不良反應（ADR）監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中喜炎平注射液引起蕁麻疹的信號進行數(shù)據(jù)挖掘及預警分析。方法：收集江西省自發(fā)呈報系統(tǒng)2004－2016年連續(xù)監(jiān)測的ADR報告，建立數(shù)據(jù)庫，利用貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡（BCPNN）法計算喜炎平注射液引起蕁麻疹的信息成分（IC）值，分析信號IC值及其區(qū)間逐年變化趨勢。結果：共收集2004－2016年間江西省ADR報告328 324例，經(jīng)BCPNN法檢測喜炎平注射液引起蕁麻疹的信號IC值為1.10（IC值下限為0.65，上限為1.54），即顯示有信號；各年信號IC值分布為－0.87～1.65。結論：BCPNN法結果提示蕁麻疹是喜炎平注射液的預警信號，且風險有繼續(xù)增加的趨勢，預警精度隨報告數(shù)量的增加而提高。

喜炎平注射液；貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡；信號檢測；自發(fā)呈報系統(tǒng)

鑒于中藥注射劑在臨床的廣泛應用，其藥品不良反應（Adverse drug reaction，ADR）的報道逐年增多[1]，安全形勢愈發(fā)嚴峻。2015年國家ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，中藥注射劑ADR/不良事件（Adverse drug event，ADE）報告12.7萬例次，其中嚴重報告9 798例次（7.7%），中藥注射劑ADR/ADE報告占中藥報告的51.3%[2]。喜炎平注射液屬我國中醫(yī)藥創(chuàng)新的重要成果，系我省獨家生產(chǎn)品種，作為支氣管炎、扁桃體炎、細菌性痢疾的常用藥，在臨床實踐中發(fā)揮了重要的作用，具有廣闊的前景。隨著該藥在病毒性感染疾病治療和兒科應用的增多，加上自身成分復雜的原因，其ADR的報道也逐年增多[3-4]。受限于中藥注射劑安全性信息預警體系的缺失，中藥注射劑安全性的預警預測研究始終處于瓶頸[5]。當前我國藥物警戒體系尚未完全建立，藥物警戒工作仍以傳統(tǒng)的藥品上市后ADR監(jiān)測為主?；诖耍狙芯窟x擇中藥注射劑喜炎平為評價對象，連續(xù)監(jiān)測江西省自發(fā)呈報系統(tǒng)（Spontaneous reporting system，SRS）十余年的監(jiān)測數(shù)據(jù)，應用貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法建立預警模型，檢測喜炎平注射液致蕁麻疹的預警信號值，并分析信號值變化的時間規(guī)律，深入研究其安全性信號，為指導臨床合理使用喜炎平注射液提供有益借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

分析數(shù)據(jù)來源于2004－2016年國家ADR監(jiān)測平臺江西省SRS收集的ADR報告，原始數(shù)據(jù)中包含共88個變量，主要涵蓋患者基本信息、ADR/ADE、藥品信息、報告方相關信息等四大方面。

1.2 資料清理與編碼

去除錯誤數(shù)據(jù)以及重要信息缺乏的數(shù)據(jù)條目，對數(shù)據(jù)進行充分清理。對報告中出現(xiàn)的不規(guī)范藥品名稱、ADR/ADE名稱均嚴格按照藥品通用名、《世界衛(wèi)生組織ADR術語集》統(tǒng)一規(guī)整；對藥物流行病學有意義的變量進行選擇，去除姓名、電話等無關變量，在整理清除冗雜的信息之后，對數(shù)據(jù)的各個變量進行編碼。本研究采用目前ADR信號檢測推薦采用的優(yōu)先級（PT）條目進行編碼。

1.3 數(shù)據(jù)拆分

將每份原始ADR報告中包含的多個懷疑并用藥物和多種ADE進行拆分，簡單分析藥物與ADE之間是否可能存在因果關系，以獲取相應的各項數(shù)據(jù)。假定1份報告中有2個懷疑藥物，3種ADE，拆分后則會生成6條記錄，代表6種不同的喜炎平/（喜炎平+合用藥物）-ADE組合。在針對藥物間交互作用則只需拆分ADE，即3條記錄，而對于ADE進行信號檢測，則需要拆分懷疑藥品而不需要拆分ADE，即2條記錄。所以進行復雜的信號檢測時，對于數(shù)據(jù)是否該拆分則由專家確定。

1.4 數(shù)據(jù)提取

采用比值失衡測量法（Measures of disproportionality）從數(shù)據(jù)庫中提取喜炎平注射液發(fā)生蕁麻疹的例數(shù)（A）和其他事件的例數(shù)（B），以及其他藥物發(fā)生蕁麻疹例數(shù)（C）和其他事件的例數(shù)（D）。該方法建立在經(jīng)典的四格表的基礎上，其目的就是評估SRS中實際出現(xiàn)的與某種藥物有關的ADR數(shù)量與預期數(shù)量或者與其他藥物引發(fā)的其他ADR數(shù)量的比值，當測量的比值大到一定的程度（“失衡”）時，就認為有信號，則可疑藥物和可疑ADR之間存在某種聯(lián)系，而非由于機會因素或者數(shù)據(jù)庫“嘈雜背景”所致。

1.5 數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計學處理

采用優(yōu)化的BCPNN法獲得喜炎平注射液引起蕁麻疹的信號指標信息成分（Information component，IC），IC來源于交互信息（Mutual information），在分析兩事物之間聯(lián)系時，用IC值表示其聯(lián)系強度，可適用于報告數(shù)＜3的情況。在藥物警戒中，IC值的大小反映了可疑藥物與可疑ADR發(fā)生之間聯(lián)系的強弱，如果IC＞0，說明可疑藥物與可疑ADR發(fā)生之間存在某種聯(lián)系。因此，假定當沒有藥物和ADR報告時，藥物與ADR是獨立的。公式為：

式中，p（x）為藥物x出現(xiàn)在報告中的概率；p（y）為ADR/ADE y出現(xiàn)在報告中的概率，也為先驗概率；p（y/x）為后驗概率；p（x，y）為藥物x和ADR/ADE y同時出現(xiàn)在報告中的概率。

根據(jù)BCPNN法統(tǒng)計，在SRS中，目標藥物與目標ADR的總數(shù)未知時，通過二項分布檢驗（采用binomial擬合優(yōu)度檢驗驗證），結合共軛先驗分布及超參數(shù)等，可得出IC值的均數(shù)E（IC）及方差V（IC）。本研究采用優(yōu)化的BCPNN法，即將BCPNN法的方差V（IC）縮小，分母由（log2）2優(yōu)化為（ln2）2，這樣誤差更小，更精確，更適于對藥品安全信號的初步檢驗，公式為：

式中，γij＝1，αi＝βj＝1，α=β＝2，cij＝A，ci＝A+B，cj＝A+C，N＝A+B+C+D。信號強弱的判斷標準：①無信號：IC≤0；②信號弱：0＜IC≤1.5；③信號中：1.5＜IC≤3；④信號強：IC＞3[IC＝E（ICij）]。

應用R 3.2.5軟件運行BCPNN法，并結合Excel 2010輔助繪圖。

2 結果

2.1 喜炎平注射液預警信號檢測結果

本研究連續(xù)監(jiān)測了2004－2016年江西省ADR監(jiān)測報告328 324例，檢測喜炎平注射液致蕁麻疹的預警信號。以年為時間點，計算2004－2016年各時間點的預警信號檢測，結果見表1。經(jīng)BCPNN法檢測喜炎平注射液引起蕁麻疹的各年度合計信號IC值為1.10（IC值下限為0.65，上限為1.54），即顯示有信號；各年信號IC值分布為－0.87～1.65；分別于2006、2009、2011－2016年共8年出現(xiàn)喜炎平注射液致蕁麻疹的預警信號，其中2012年的信號程度為中等。

表12004 －2016年各年度喜炎平注射液致蕁麻疹信號檢測結果Tab 1 Results of signal detection of Xiyanping injection-induced urticaria during 2004 to 2016

2.2 喜炎平注射液預警信號變化趨勢

2014－2016年喜炎平注射液致蕁麻疹IC值及其區(qū)間變化趨勢見圖1。由圖1可見，信號IC值呈逐年緩慢上升趨勢，區(qū)間呈現(xiàn)逐步收縮趨勢，提示計算精度越來越大，且風險值已較穩(wěn)定，自2011年起，BCPNN法檢測結果一直提示“蕁麻疹”為喜炎平注射液的可疑信號。

圖12004 －2016年喜炎平注射液致蕁麻疹IC值及其區(qū)間變化趨勢Fig 1 Trends for IC value and its interval of Xiyanping injection-induced urticaria during 2004 to 2016

3 討論

喜炎平注射液系純中藥制劑，成分為穿心蓮內酯磺化物，功能主治為清熱解毒、止咳止痢，用于支氣管炎、扁桃體炎、細菌性痢疾等，常用于上呼吸道感染[6-8]。隨著該藥在臨床上廣泛使用，其ADR報告也日益增加，并有嚴重的ADR出現(xiàn)。國家ADR監(jiān)測中心2012年6月發(fā)布的第48期《藥品不良反應信息通報》[9]針對該藥品引起的嚴重過敏反應進行通報。從文獻報道的情況來看，該藥品的ADR發(fā)生率為1%～3%，主要涉及變態(tài)反應、消化系統(tǒng)反應、呼吸系統(tǒng)反應等[10-12]。本研究以SRS數(shù)據(jù)庫為基礎開展了喜炎平注射液數(shù)據(jù)的預警信號檢測分析，以期為該藥品的預警體系構建提供參考。

經(jīng)BCPNN法的信號檢測結果顯示，“蕁麻疹”為喜炎平注射液的可疑ADR。BCPNN法采用貝葉斯思想構造的IC值作為預警統(tǒng)計量，能夠很好地克服傳統(tǒng)頻數(shù)法在報告數(shù)較?。ǎ?例）時因估計誤差大致假陽性率高的缺陷，并可提供連續(xù)時間點的信號值，結合預警統(tǒng)計量及其區(qū)間繪制趨勢圖，通過觀察各年的預警統(tǒng)計量及其區(qū)間的變化趨勢，評估預警信號。本研究結果顯示，喜炎平注射液致蕁麻疹的信號IC值呈逐年緩慢上升趨勢，區(qū)間呈現(xiàn)逐步收縮趨勢，提示隨著數(shù)據(jù)的積累，喜炎平注射液引起蕁麻疹的信號越來越強烈，即估計精度（區(qū)間寬度）越來越窄，可認為風險值已趨于穩(wěn)定。因此，可認為“蕁麻疹”為喜炎平注射液的可疑信號，且風險有繼續(xù)增加的趨勢。隨著報告數(shù)量的增加，預警精度將會有所提高。就其機制而言，喜炎平注射液由于受自身成分及劑型的影響，具有發(fā)生蕁麻疹的諸多風險[13]。其含有的多種蛋白質成分是產(chǎn)生變態(tài)反應的基礎。靜脈滴注后，未代謝的半抗原物質與血漿蛋白結合形成抗原-抗體復合物，激活補體產(chǎn)生過敏毒素，促使肥大細胞、嗜堿性粒細胞和血小板活化，釋放組胺等炎癥介質，引起局部水腫，以及血管和周圍組織細胞損傷，進而通過細胞溶解作用使損傷進一步加重，導致嚴重過敏反應，甚至引起死亡[14-15]。對于中藥注射劑，pH值變化或與其他注射劑聯(lián)用均易引起不溶性微粒的形成，若微粒被輸注入人體，會引起蕁麻疹等過敏樣反應[16]。蕁麻疹并未在喜炎平注射液說明書“不良反應”中載明，且喜炎平注射液致蕁麻疹的報告數(shù)量較少，用傳統(tǒng)頻數(shù)法檢測其風險易被忽略，選用BCPNN法進行風險預測，深入挖掘出其潛在的風險信號，同時探索預警信號的時間趨勢，可為新的罕見的ADR信號探索提供更加靈敏的檢測方法，為藥品安全管理決策部門提供更加科學的證據(jù)。

作為中藥制劑，喜炎平注射液在臨床應用過程中取得了較好的療效，但ADR時有發(fā)生[13]，現(xiàn)有ADR監(jiān)測手段難以早期評估臨床有效性與安全性，更難以有效指導臨床合理用藥，間接引發(fā)ADR。因此，建立和完善喜炎平ADR監(jiān)測和預警體系勢在必行。但本研究采用BCPNN法分析其預警信號，并未涉及信號特征、發(fā)生機制、危險人群和可能引發(fā)途徑等相關因素分析，下一步可針對人口學信息、疾病史等構建決策樹等統(tǒng)計學模型進行更加深入地探索，為喜炎平注射液的臨床合理、安全用藥提供研究基礎。

[1]李秀明，姚崢嶸.中藥注射劑安全性問題探析[J].世界中醫(yī)藥，2013，8（4）：445-448.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告[EB/OL].（2016-07-13）[2016-09-01].http：//app1. sfda.gov.cn/WS01/CL0844/158940.html.

[3]Xiao XW，F(xiàn)u HZ，Luo YH，et al.Potential anti-angiogenic sulfates of andrographolide[J].J Asian Nat Prod Res，2013，15（8）：809-818.

[4]Chong L，Chen W，Luo Y，et al.Simultaneous determination of 9-dehydro-17-hydro-andrographolide and sodium 9-dehydro-17-hydro-andrographolide-19-yl sulfate in rat plasma by UPLC-ESI-MS/MS after administration of xiyanping injection：application to a pharmacokinetic study [J].Biomed Chromatogr，2013，27（7）：825-830.

[5]朱梅萍，關溪，張磊.建立中藥注射劑不良反應監(jiān)測體系的實踐和體會[J].中國醫(yī)院管理，2013，33（2）：47-48.

[6]Allan JJ，Pore MP，Deepak M，et al.Reproductive and fertility effects of an extract of Andrographis paniculata in male Wistar rats[J].Int J Toxicol，2009，28（4）：308-317.

[7]Lee WR，Chung CL，Hsiao CJ，et al.Suppression of matrix metalloproteinase-9 expression by andrographolide in human monocytic THP-1 cells via inhibition of NF-κB activation[J].Phytomedicine，2012，19（3/4）：270-277.

[8]ValdianiA，Kadir MA，Tan SG，et al.Nain-e HavandiAndrographis paniculata present yesterday，absent today：a plenary review on underutilized herb of Iran’s pharmaceutical plants[J].Mol Biol Rep，2012，39（5）：5409-5424.

[9]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品不良反應信息通報：第48期：警惕喜炎平注射液和脈絡寧注射液的嚴重過敏反應[EB/OL].（2012-06-25）[2016-11-01].http：//www.sda. gov.cn/WS01/CL0078/72891.html.

[10]王燕萍，焦凱，何忠芳.喜炎平注射劑不良反應文獻的系統(tǒng)評價[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17（24）：236-239.

[11]呂艷.喜炎平注射液治療急性上呼吸道感染臨床療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2010，4（24）：146-147.

[12]張德根.喜炎平注射液致過敏反應文獻分析[J].實用藥物與臨床，2007，10（5）：294-295.

[13]馬建麗.喜炎平注射液引起兒童過敏反應37例[J].黑龍江醫(yī)藥，2011，24（3）：433-434.

[14]Fu S，Sun C，Tao X，et al.Anti-inflammatory effects of active constituents extracted from Chinese medicinal herbs against Propionibacterium acnes[J].Nat Prod Res，2012，26（18）：1746-1749.

[15]Panneerselvam S，Arumugam G，Karthikeyan NS.Effect of andrographolide on cysteamine-induced duodenal ulcer in rats[J].Nat Prod Res，2011，25（16）：1560-1564.

[16]Ghosh N，Ghosh R，Mandal V，et al.Recent advances in herbal medicine for treatment of liver diseases[J].Pharm Biol，2011，49（9）：970-988.

Study on Signal Detection of Xiyanping Injection-induced Urticaria Based on BCPNN Warning Technology

YU Chao，XU Yuming，ZHOU Juan，WAN Kaihua，LI Sui，YUAN Xingdong（Jiangxi Provincial Drug Adverse Reaction Monitoring Center，Nanchang 330046，China）

OBJECTIVE：To explore and analyze signals of Xiyanping injection-induced urticaria from spontaneous reporting system database of Jiangxi province.METHODS：The continuous ADR report monitoring data were collected from spontaneous reporting system of Jiangxi province，and established database.Bayesian confidence propagation neural network（BCPNN）method was used to calculate information component，IC value of Xiyanping injection-induced urticaria.The year-to-year changes of IC value and its interval were analyzed.RESULTS：A total of 328 324 ADR reports were collected in Jiangxi province during 2004-2016. The IC value of Xiyanping injection-induced urticaria detected by BCPNN method was 1.10（the lower limit of IC value was 0.65，and upper limit was 1.54），i.e.there was signal and the IC value ranged from-0.87 to 1.65.CONCLUSIONS：The results of BCPNN method suggest that urticaria is a warning signal of Xiyanping injection.The risk is increasing gradually，and prediction precision increase with the addition of report quantity.

Xiyanping injection；Bayesian confidence propagation neural network；Signal detection；Spontaneous reporting system

R969.3

A文章編號1001-0408（2017）14-1921-04

2016-11-11

2017-01-23）

（編輯：晏妮）

江西省自然科學基金項目（No.20142BAB205018）

＊主管醫(yī)師。研究方向：藥物流行病學。電話：0791-86220076。E-mail：yuchao9@gmail.com

#通信作者：教授級高級工程師。研究方向：藥事管理。電話：0791-86233789。E-mail：jxfda@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.13