魏艷，陳英耀，郭祖德（復旦大學公共衛(wèi)生學院/衛(wèi)生部衛(wèi)生技術評估重點實驗室，上海200032）

卡泊芬凈與伏立康唑在中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者中初始經(jīng)驗性抗真菌治療的經(jīng)濟學評價

魏艷＊，陳英耀#，郭祖德（復旦大學公共衛(wèi)生學院/衛(wèi)生部衛(wèi)生技術評估重點實驗室，上海200032）

目的：對卡泊芬凈與伏立康唑在中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱（以下簡稱“粒缺發(fā)熱”）患者中初始經(jīng)驗性抗真菌治療的方案進行經(jīng)濟學評價。方法：基于兩項關于卡泊芬凈與伏立康唑初始經(jīng)驗性抗真菌治療粒缺發(fā)熱的國際多中心臨床試驗，結合國內臨床專家對疾病治療過程中藥物選擇方面的意見，構建決策樹模型，運用TreeAge Pro 2011軟件分析卡泊芬凈與伏立康唑作為初始經(jīng)驗性抗真菌藥物分別治療10 d的成本效果。結果：卡泊芬凈組患者的直接醫(yī)療費用低于伏立康唑組（52 826.71元vs.58 246.70元)，治療成功率和患者生存率均高于伏立康唑組（分別為33.95%vs.25.63%、92.36%vs.91.87%）。無論是以治療成功率還是以患者生存率為效果指標，卡泊芬凈組的成本-效果比均小于伏立康唑組，且增量成本-效果比和敏感度分析結果均證實了此結果。結論：對粒缺發(fā)熱患者進行初始經(jīng)驗性抗真菌治療，卡泊芬凈比伏立康唑更具有成本效果優(yōu)勢。

卡泊芬凈；伏立康唑；經(jīng)驗性治療；抗真菌藥；中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱；成本-效果分析；決策樹模型；藥物經(jīng)濟學

近年來，侵襲性真菌感染（Invasive fungal infections，IFI）的發(fā)病率持續(xù)上升，已經(jīng)成為引起中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱（以下簡稱“粒缺發(fā)熱”）患者死亡的主要原因之一[1]。國外研究顯示，IFI的病死率為30%～55%[2]；國內開展的一項前瞻性研究也顯示，重癥監(jiān)護病房（Intensive care unit，ICU）患者侵襲性念珠菌感染的致死率為36.6%[3]，血液病/惡性腫瘤化療患者IFI的致死率是普通患者的9倍[4]。由于IFI臨床表現(xiàn)的多樣性和非特異性，以及微生物學診斷技術的問題，目前很難在其早期確診并進行針對性治療，因此經(jīng)驗性治療往往成為IFI的主要治療選擇。但是，由于經(jīng)驗性治療存在許多不確定因素，可能會加重患者的醫(yī)療負擔[5]，故對其進行經(jīng)濟學評價就顯得尤為重要。

目前僅有少數(shù)幾種抗真菌藥物被證實對IFI的主要菌種——曲霉菌和念珠菌同時有效[6]，其中第三代唑類藥物伏立康唑和棘白菌素類藥物卡泊芬凈因療效較好、毒副反應較小而被廣泛應用于經(jīng)驗性抗真菌治療中[7-8]。目前，對于這兩種經(jīng)驗性抗真菌治療藥物的成本效果評價研究較少，僅有Al-Badriyeh D、Turner SJ等[9-10]分別基于Walsh TJ等在2002年[11]及2004年[12]的兩項國際多中心臨床試驗的數(shù)據(jù)在澳大利亞及土耳其開展的兩項經(jīng)濟學評價，而國內對該兩種藥物在粒缺發(fā)熱患者中進行經(jīng)驗性抗真菌治療的藥物經(jīng)濟學評價仍屬空白。

本研究從全社會角度出發(fā)，基于國際多中心臨床試驗，通過結合國內臨床專家對疾病治療過程中藥物選擇方面的意見，構建決策樹模型，對卡泊芬凈與伏立康唑初始經(jīng)驗性抗真菌治療粒缺發(fā)熱患者的經(jīng)濟性進行評價，從而為臨床決策及相關衛(wèi)生政策的制定提供參考。

1 資料與方法

本研究基于Walsh TJ等[11-12]發(fā)表的兩項隨機、雙盲、國際多中心試驗文獻進行分析，本研究中初始經(jīng)驗性抗真菌治療的給藥時間、臨床結局及占比，以及治療失敗原因等內容均來自這兩篇文獻。

1.1 研究角度

本研究立足于我國醫(yī)療服務現(xiàn)狀，從全社會的角度出發(fā)，以醫(yī)療服務費用為主要成本基礎，進行不同藥物方案的成本-效果分析。所涉及的成本包括抗真菌藥物費用、合并治療藥物費用、輔助檢查費、住院費、醫(yī)師診查費、不良反應檢查費用及搶救費等直接醫(yī)療費用。

1.2 模型結構

基于兩項國際多中心試驗[11-12]中的患者特征、治療方案和臨床結局，運用TreeAge Pro 2011軟件構建用粒缺發(fā)熱患者卡泊芬凈與伏立康唑初始經(jīng)驗性抗真菌治療的決策樹模型（簡易模型見圖1）。模型中按照有無基線感染和是否治療成功，分為8種臨床結局?？ú捶覂艚M與伏立康唑組均根據(jù)是否有基線感染分成了兩條不同的路徑，其中無基線感染組經(jīng)初始經(jīng)驗性抗真菌治療后，臨床結局為治療成功或失?。ㄋ劳?、突破基線感染、提前停藥、持續(xù)發(fā)熱）；基線感染組的臨床結局為治療成功或失?。ㄋ劳觥⒊掷m(xù)的基線感染）。根據(jù)兩項國際多中心試驗[11-12]中給予的定義，基線感染是指在起始抗真菌治療后24～48 h內確診為真菌感染。

圖1 卡泊芬凈與伏立康唑初始經(jīng)驗性抗真菌治療粒缺發(fā)熱的決策樹模型Fig 1 Decision tree model of intial empirical antifungal therapy（voriconazole and caspofungin）for febrile neutropenia

經(jīng)規(guī)定時間的初始經(jīng)驗性抗真菌治療后，存活但治療失?。ㄍ黄苹€感染、提前停藥、持續(xù)發(fā)熱）的患者，將換用其他抗真菌藥物進行后續(xù)治療；后續(xù)治療方案根據(jù)專家咨詢的結果選擇，之后患者的臨床結局為治療成功或死亡。

1.3 模型輸入

模型中卡泊芬凈與伏立康唑成本-效果分析的臨床流程及在該流程中涉及的起始用藥和相應的臨床結局占比均取自兩項國際多中心試驗[11-12]，詳見表1。

表1 卡泊芬凈與伏立康唑初始經(jīng)驗性抗真菌治療的臨床結局及占比Tab 1 Clinical outcomes and proportion of initial empirical antifungal therapy of voriconazole and caspofungin

本研究通過咨詢具有豐富經(jīng)驗的血液科專家（均為來自國內“三甲”醫(yī)院具有高級職稱的醫(yī)師，共16位），確定研究中所用初始經(jīng)驗性抗真菌治療藥物的用法用量、接受抗真菌治療患者的檢查項目及頻率、其他常規(guī)合并使用的藥物、經(jīng)驗性治療失敗的挽救治療藥物等，結合2014年國家發(fā)改委頒布的藥品最高零售價及各省《醫(yī)療服務價格》的相應費用標準計算兩種方案的直接醫(yī)療費用。

根據(jù)專家意見，兩種方案初始經(jīng)驗性抗真菌治療的用藥時間均定為10 d，其中卡泊芬凈為靜脈輸注，qd，第1天（起始）劑量為70 mg，之后每天為50 mg；伏立康唑為靜脈輸注，bid，第1天（起始）劑量為每次6 mg/kg，第2天開始每次為4 mg/kg。接受抗真菌治療患者的常規(guī)檢查項目包括血常規(guī)、真菌血培養(yǎng)、真菌抗原檢測、CT、支氣管鏡檢、電解質、肝腎功能實驗室指標監(jiān)測、常規(guī)痰液檢查等?？拐婢委熯^程中合并使用的藥物包括亞胺培南西司他丁、萬古霉素、重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等。兩項國際多中心試驗[11-12]中，上述檢查和治療的種類及頻率在兩組中一致。為預防藥物性肝損害，使用伏立康唑的患者會給予谷胱甘肽靜脈輸注，每次300 mg，qd～bid。

初始經(jīng)驗性抗真菌治療存活但治療失?。ㄍ黄苹€感染、提前停藥、持續(xù)發(fā)熱）的患者，其后續(xù)治療方案見表2（表中方案來自專家咨詢結果）。此外，根據(jù)專家咨詢結果，本研究成本-效果分析中的其他相關假定包括：（1）初始經(jīng)驗性抗真菌治療失敗后，換用其他藥物治療，臨床結局為治療成功的比例為100%；（2）換藥后的抗真菌治療時間與初始經(jīng)驗性抗真菌治療時間一致；（3）卡泊芬凈與伏立康唑的療效和費用，以我國市場上的原研藥為基礎；（4）初始經(jīng)驗性抗真菌治療死亡患者的起始治療時間為10 d；提前停藥患者的起始治療時間為5 d。

表2 初始經(jīng)驗性抗真菌治療失敗后換藥方案Tab 2 Alternatives after initial empirical antifungal therapy failure

1.4 成本計算

本研究中的主要抗真菌藥物單價來自于國家發(fā)改委2014年最高零售價統(tǒng)計值（詳見表3）；其他抗真菌的合并用藥單價參考部分省份的最高零售價[13]——1 g規(guī)格的注射用亞胺培南西司他丁鈉單價為158.26元；1 g規(guī)格的注射用萬古霉素單價為154.32元；100 μg規(guī)格的注射用G-CSF單價為80元；0.6 g規(guī)格的注射用谷胱甘肽單價為18元。此外，系統(tǒng)收集了國內34個省、自治區(qū)、直轄市2014年《醫(yī)療服務價格》，普通病房住院平均費用為26.75元/d，醫(yī)師平均診查費用為5元/d，平均搶救費用為90元/d。

表3 主要抗真菌藥物的價格及用法用量統(tǒng)計Tab3Price，usageandamountof mainantifungal agents

2 結果

2.1 成本

本研究治療成本涉及兩部分，分別為初始經(jīng)驗性抗真菌治療費用及初始經(jīng)驗性治療失?。ǔニ劳觯Q藥后的抗真菌治療費用，兩種不同治療結局的費用合計見表4。由表4可知，在初始經(jīng)驗性抗真菌治療成功組與失敗組，伏立康唑方案的費用均高于卡泊芬凈方案。

表4 兩種不同治療結局的單例患者費用（元）Tab 4 Cost per patient of 2 therapy outcomes（yuan）

2.2 成本-效果分析

用決策樹模型進行成本-效果分析。在粒缺發(fā)熱患者中，用卡泊芬凈初始經(jīng)驗性抗真菌治療的成功率高于伏立康唑組，二者分別為33.95%與25.63%；卡泊芬凈組患者的生存率也高于伏立康唑組，二者分別為92.36%與91.87%；卡泊芬凈組患者的平均直接醫(yī)療費用低于伏立康唑組，二者分別為52 826.71元與58 246.70元。由此可見，二者相比較，卡泊芬凈屬于成本較低且效果較好的初始經(jīng)驗性抗真菌治療方案。在成本-效果比（C/E）方面，不管以治療成功率還是患者生存率作為效果指標，卡泊芬凈組的C/E均小于伏立康唑組，說明卡泊芬凈方案較伏立康唑方案更具有成本效果優(yōu)勢，且增量成本-效果比結果也說明了這點，詳見表5。

2.3 敏感度分析

在兩項國際多中心試驗[11-12]中分別采用7 d和10 d作為初始經(jīng)驗性抗真菌治療的時間，但大多數(shù)專家推薦用藥時間為14 d，因此本研究將初始經(jīng)驗性抗真菌治療時間設為7～14 d進行單因素敏感度分析。結果顯示，卡泊芬凈組患者的直接醫(yī)療費用始終低于伏立康唑組，且治療時間越長，費用差別越明顯；不論以治療成功率還是患者生存率作為效果指標，卡泊芬凈組的C/E始終小于伏立康唑組，卡泊芬凈方案較伏立康唑方案更具有成本效果優(yōu)勢。

表5 成本-效果分析結果Tab 5 Results of cost-effectiveness analysis

由于注射用伏立康唑目前在國內除原研藥（威凡?）外，存在多種國產(chǎn)仿制藥，200 mg包裝規(guī)格在國內各省的最高零售單價為480.13～1 221.00元不等，故本研究又以480.13～1 221.00元單價變化進行敏感度分析。結果顯示：（1）以治療成功率為效果指標時，在伏立康唑的整個價格變化區(qū)間，卡泊芬凈組的C/E均小于伏立康唑組。（2）以患者生存率為效果指標時，伏立康唑單價在572元以上時，卡泊芬凈組患者的直接醫(yī)療費用均低于伏立康唑組，且隨著伏立康唑價格的上升，卡泊芬凈的成本效果優(yōu)勢越來越明顯；但在伏立康唑的單價低于572元時，伏立康唑組患者的直接醫(yī)療費用低于卡泊芬凈組，伏立康唑單價為480.13～572.00元時，兩組患者直接醫(yī)療費用的差額為2.85～770.49元，卡泊芬凈每減少1例患者死亡所增加的費用為577.27～135 938.00元。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的相關標準[14]，以3倍人均國內生產(chǎn)總值（GDP）作為決策閾值進行分析，2014年我國人均GDP為46 531元，卡泊芬凈每減少1例患者死亡所增加的費用低于3倍人均GDP（139 593元），因此認為卡泊芬凈方案仍具有成本效果優(yōu)勢。

3 討論

本研究為國內首次對粒缺發(fā)熱患者初始經(jīng)驗性抗真菌治療藥物進行成本-效果分析。結果顯示，采用卡泊芬凈方案的治療成功率高、患者死亡率低，且治療總費用更低，具有較好的成本效果。

本研究基于澳大利亞和土耳其兩項卡泊芬凈與伏立康唑在粒缺發(fā)熱患者中初始經(jīng)驗性抗真菌治療的經(jīng)濟學評價研究，結合權威專家意見，以10 d作為研究周期，對兩種藥物治療方案的成本效果進行分析，其中成本指標涉及抗真菌藥物費用、住院費、輔助檢查費、醫(yī)師診查費、抗細菌藥物費用、輔助用藥費、不良反應檢測費用及搶救費等，所納入的指標較為全面，并考慮到初始經(jīng)驗性抗真菌治療失敗之后的換藥等后續(xù)治療方案，研究設計較為合理，結果較為可信。

但由于本研究相關效果指標借鑒了國外多中心隨機試驗，一方面，相關臨床結局來自于兩項試驗，雖患者類型基本一致，但所納入患者并非同批人群，因此相關比較并非直接“頭對頭”的臨床試驗數(shù)據(jù)比較；另一方面，本研究并未能獲取基于我國患者的相關效果指標；此外，缺乏對納入患者長期生存質量指標的考察，這些都有待在以后的研究中進一步改進與完善。

[1]董衛(wèi)華，唐軍杰，謝嫻婷，等.某“三甲”醫(yī)院2013－2014年血液病患者抗真菌藥物使用分析[J].中國藥房，2016，27（5）：587-590.

[2]Nivoix Y，Velten M，Letscher-Bru V，et al.Factors associated with overall and attributable mortality in invasive aspergillosis[J].Clin Infect Dis，2008，47（9）：1176-1184.

[3]Guo F，Yang Y，Kang Y，et al.Invasive candidiasis in intensive care units in China：a multicentre prospective observational study[J].J Antimicrob Chemother，2013，68（7）：1660-1668.

[4]Sun YQ，Huang H，Chen J，et al.Invasive fungal infection in patients receiving chemotherapy for hematological malignancy：a multicenter，prospective，observational study in China[J].Tumour Biol，2015，36（2）：757-767.

[5]劉正印.侵襲性真菌感染的經(jīng)驗性和搶先治療[J].上海醫(yī)藥，2014，35（9）：8-10.

[6]Herbrecht R，Nivoix Y，F(xiàn)ohrer C，et al.Management of systemic fungal infections：alternatives to itraconazole[J]. J Antimicrob Chemother，2005，56（Suppl 1）：i39-i48.

[7]Marchetti O，Cordonnier C，Calandra T.Empirical antifungal therapy in neutropaenic cancer patients with persistent fever[J].EJC Supplements，2007，5（2）：32-42.

[8]Potter M.Strategies for managing systemic fungal infection and the place of itraconazole[J].J Antimicrob Chemother，2005，56（Suppl 1）：i49-i54.

[9]Al-Badriyeh D，Liew D，Stewart K，et al.Pharmacoeconomic analysis of voriconazole vs.caspofungin in the empirical antifungal therapy of febrile neutropenia in Australia[J].Mycoses，2012，55（3）：244-256.

[10]Turner SJ，Senol E，Kara A，et al.Cost effectiveness of caspofungin vs.voriconazole for empiric therapy in Turkey[J].Mycoses，2014，57（8）：489-496.

[11]Walsh TJ，Pappas P，Winston DJ，et al.Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever[J].N Engl J Med，2002，346（4）：225-234.

[12]Walsh TJ，Teppler H，Donowitz GR，et al.Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia [J].N Engl J Med，2004，351（14）：1391-1402.

[13]藥價查詢網(wǎng)[EB/OL].[2016-04-12].http：//www.china-yao.com.

[14]增量成本效果比（ICER）與凈收益（Net Benefit）[EB/OL].（2012-05-08）[2016-04-12].http：//blog.sina.com.cn/ s/blog_5c88b5cf01012hih.html.

（編輯：胡曉霖）

Economic Evaluation of Caspofungin vs.Voriconazole in Initial Empirical Antifungal Therapy of Febrile Neutropenia

WEI Yan，CHEN Yingyao，GUO Zude（School of Public Health，F(xiàn)udan University/Key Lab of Health Technology Evaluation，Ministry of Public Health，Shanghai 200032，China）

OBJECTIVE：To evaluate the economics of caspofungin vs.voriconazole in initial empirical antifungal therapy of febrile neutropenia（FN）.METHODS：Based on two international multiple center clinical trials about caspofungin vs.voriconazole in initial empirical antifungal therapy of FN，combined with domestic clinical experts’opinions about drug selection，a decision tree model was developed.TreeAge Pro 2011 software was used to analyze the cost and effectiveness of 10-day therapy of caspofungin or voriconazole as initial empirical antifungal therapy.RESULTS：The direct medical cost of caspofungin group was lower than that of voriconazole group（52 826.71 yuan vs.58 246.70 yuan）.The success rate and survival rate were higher than voriconazole group（33.95%vs.25.63%、92.36%vs.91.87%）.Whether the success rate or the survival rate of patients as the effect indicators，cost-effectiveness ratio of caspofungin group was lower than that of voriconazole group.Moreover，incremental cost effectiveness ratio and sensitivity analysis confirmed this conclusion.CONCLUSIONS：Caspofungin has more advantages than voriconazole in cost and effectiveness as initial empirical antifungal therapy in patients with FN.

Caspofungin；Voriconazole；Empirical therapy；Antifungal agent；Febrile neutropenia；Cost-effectiveness analysis；Decision tree model；Pharmacoeconomic

R956

A文章編號1001-0408（2017）14-1888-04

2016-06-07

2016-10-17）

＊博士研究生。研究方向：衛(wèi)生技術評估。電話：021-33565183。E-mail：yesterday1221@163.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：衛(wèi)生技術評估。電話：021-33565183。E-mail：yychen@shmu.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.05