冷柏榕，嚴(yán)相平

（南京工業(yè)大學(xué)江蘇省藥物研究所，江蘇 南京 210009）

·實(shí)驗(yàn)研究·

影響依折麥布片溶出度的關(guān)鍵工藝參數(shù)研究

冷柏榕，嚴(yán)相平

（南京工業(yè)大學(xué)江蘇省藥物研究所，江蘇 南京 210009）

目的 考察影響依折麥布片溶出度的關(guān)鍵工藝參數(shù)。方法 采用正交試驗(yàn)法考察乳糖與微晶纖維素比例（A）、黏合劑濃度（B）、制片壓力（C）和原料藥粒徑（D）及單因素法考察助溶劑對(duì)依折麥布片溶出度的影響。結(jié)果 最佳處方為A（70∶8），B（5%），C（40～60 N），D（10μm），且溶劑十二烷基硫酸鈉用量為2%。在諸多因素中，原料粒徑對(duì)依折麥布片溶出度的影響最為關(guān)鍵。結(jié)論 原料藥粒徑是影響依折麥布片溶出度的關(guān)鍵工藝參數(shù)，需控制粒徑至D90小于10μm。

依折麥布；粒徑；溶出度；工藝參數(shù)

依折麥布(ezetimibe)是一類(lèi)新型降膽固醇藥物，是 一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，主要阻斷膽固醇的外源性吸收途徑[1－4]。依折麥布由默沙東公司研發(fā)，2002年5月在美國(guó)上市，同年8月在德國(guó)獲批準(zhǔn)并在10月上市。目前國(guó)內(nèi)上市的依折麥布片為新加坡先靈葆雅進(jìn)口片劑（商品名益適純，規(guī)格為10mg），批準(zhǔn)日期為2006年4月19日[5－11]。本研究中考察了制劑處方工藝各因素對(duì)依折麥布片溶出度的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

RC806D型智能溶出儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；微粉化設(shè)備(上海世邦機(jī)器有限公司)；MASTERSIZER 2000型激光粒度測(cè)定儀（英國(guó)馬爾文儀器有限公司）；TDP型單沖式壓片機(jī)（上海冠聯(lián)432制藥裝備有限公司）；AgilentHPLC 1260型高效液相色譜儀（安捷倫科技有限公司）；BY300A型小型包衣機(jī)（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

1.2 試藥

依折麥布原研片（商品名益適純，先靈葆雅公司，批號(hào)為2EZPA31004）；依折麥布原料藥（TEVA APIINDIA GAJRAULA，批號(hào)為614401013）。乳糖（常州朗生生物工程有限公司）；預(yù)膠化淀粉（上海昌為醫(yī)藥輔料有限公司）；羥丙基甲基纖維素（HPMCE15，上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司）；硬脂酸鎂(營(yíng)口奧達(dá)制藥有限公司)；乙腈為色譜純；十二烷基硫酸鈉（SDS，山西長(zhǎng)治上海白貓凱星）；其余試劑為分析純；水為實(shí)驗(yàn)室自制純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 依折麥布片溶出度測(cè)定

槳板法測(cè)定：用pH＝4.5醋酸鈉緩沖溶液（含0.45% SDS）為溶出介質(zhì)，體積為500 mL，轉(zhuǎn)速為50 r／min，于30min取樣，按照2010年版《中國(guó)藥典（二部）》附錄ⅣA紫外－可見(jiàn)分光光度計(jì)法，于233 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按外標(biāo)法計(jì)算。

溶出方法學(xué)考察：經(jīng)驗(yàn)證，依折麥布質(zhì)量濃度在5.205～12.49μg／m L范圍內(nèi)(相當(dāng)溶出20% ～120%)與峰面積線(xiàn)性關(guān)系良好；線(xiàn)性回歸方程為 A＝2.192× 10－3＋3.845×10－2C，r＝0.999 9（n＝5），供試品溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定，表明方法重復(fù)性好；平均回收率為99.12%（n＝9），RSD為0.53%?？梢?jiàn)，該溶出度測(cè)定方法可行。

2.2 處方工藝關(guān)鍵參數(shù)篩選優(yōu)化

2.2.1 正交試驗(yàn)法優(yōu)化處方

國(guó)外原研制劑藥品說(shuō)明書(shū)中輔料有乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30和硬脂酸鎂。經(jīng)處方分析，可以確定乳糖為填充劑，微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，十二烷基硫酸鈉為助溶劑，聚維酮K30為黏合劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。其中硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，一般為片重的1%；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為常用的崩解劑，是一種不溶性輔料，一般用量為片重的10%。故不討論硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量。

參考專(zhuān)利，十二烷基硫酸鈉用量為2%，故暫訂處方中十二烷基硫酸鈉用量為2%。因此，本試驗(yàn)中采用 L9（34）正交試驗(yàn)考察討論乳糖與微晶纖維素比例（A）、黏合劑濃度（B）、制片壓力（C）和原料藥粒徑（D）對(duì)依折麥布片溶出度的影響。正交設(shè)計(jì)的因素水平見(jiàn)表1。以30min溶出度為指標(biāo)，確定處方中各關(guān)鍵工藝因素對(duì)溶出度影響的大小。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)因素水平表

可見(jiàn)，各因素對(duì)溶出行為影響的大小順序?yàn)镈＞C＞B＞A，故最佳處方為A3B2C1D3，即乳糖和微晶纖維素比例為70∶8，黏合劑濃度為5%，壓力為40～60 N，原料藥粒徑為10μm。

2.2.2 單因素法考察助溶劑對(duì)溶出度的影響

助溶劑十二烷基硫酸鈉的用量分別為1%，1.5%和2%，其他處方按A3B2C1D3，分別制片，以30min溶出度為指標(biāo)，考察助溶劑用量對(duì)藥物溶出度的影響。結(jié)果助溶劑用量為1%，1.5%，2%時(shí)，溶出度分別為91.12%，96.25%，99.58%。故選擇十二烷基硫酸鈉用量為2%。

2.3 擬訂處方工藝與原研制劑的溶出曲線(xiàn)比較

按A3B2C1D3處方，制得依折麥布片劑，對(duì)其進(jìn)行體外溶出曲線(xiàn)試驗(yàn)，并與原研片進(jìn)行比較。結(jié)果表明，在pH＝1.0鹽酸溶液（含0.45%SDS）、pH＝4.5醋酸鹽緩沖液（含 0.45%SDS）、pH＝6.8磷酸鹽緩沖液（含0.45%SDS）和水（含0.45%SDS）4種不同 pH的介質(zhì)中，自制品與國(guó)外原研產(chǎn)品在15 min內(nèi)溶出度均大于85%。可見(jiàn)，2種制劑溶出行為一致[12－14]。

表2 正交試驗(yàn)方案及試驗(yàn)結(jié)果(n＝9)

3 討論

首先，測(cè)定37℃時(shí)自制品在水、pH＝1.0鹽酸溶液、pH＝4.5醋酸鹽緩沖液、pH＝6.8磷酸鹽緩沖液中的飽和溶解度，飽和溶解度分別為0.62，1.44，16.32，1.88 mg／L。可見(jiàn)，依折麥布在4種溶出介質(zhì)中飽和溶解度均不高，但在pH＝4.5醋酸鹽緩沖液中的溶解度明顯高于其他介質(zhì)。為了提高溶出度，可選擇在pH＝4.5醋酸鹽緩沖液中加入適量表面活性劑[15]。在 pH＝4.5醋酸鹽緩沖液中分別加入0.1%SDS，0.2%SDS，0.45% SDS，0.6%SDS，0.8%SDS，測(cè)定37℃時(shí)自制品在上述溶液中的飽和溶解度，飽和溶解度分別為 27.38，44.15，90.36，117.7，154.4mg／L?？梢?jiàn)，依折麥布的溶解度與十二烷基硫酸鈉的濃度密切相關(guān)。在加入0.45% SDS的濃度下，方可達(dá)到漏槽條件，故選用pH＝4.5的醋酸鹽（含0.45%SDS）溶液作為溶出介質(zhì)。

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Influence of Critical Process Param eters for Ezetim ibe Tablets Dissolution

Leng Borong,Yan Xiangping
(Jiangsu Provincial Institute of Materia Medica,Nanjing University of Technology,Nanjing,Jiangsu,China 210009)

Ob jective To investigate the influence of critical process parameters for Ezetimibe Tablets dissolution.M ethods The ratio of lactose and microcrystalline cellulose(A),binder concentration(B),pressure(C),particle diameter of raw material(D)was investigated by orthogonal test and the influence of the cosolvent on the Ezetimibe Tablets dissolution was investigated by single factor method.Resu lts The best prescription was A(70∶8),B(5%),C(40－60 N),D(10μm).The amout of lauryl sodium sulfale was 2%.In the many factors,the particle diameter is the critical process parameter for Ezetimibe Tablets dissolution.Conclusion Particle diameter is the critical process parameters in affecting Ezetimibe Tablets dissolution,it should be controlled the D90＜10μm.

Ezetimibe;particle diameter;dissolution;process parameter

TQ 460.6；R917

A

1006－4931(2017)07－0012－03

2016－11－23；

2017－01－14)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.07.004

冷柏榕，女，碩士研究生，助理研究員，研究方向?yàn)樗幬锓治?，（電子信箱）lengborong＠sina.com。