王愛珍

（江蘇省淮安市第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇淮安 223002）

·實(shí)驗(yàn)研究·

順鉑治療非小細(xì)胞肺癌的療效及不良反應(yīng)與藥代動力學(xué)關(guān)系探討

王愛珍

（江蘇省淮安市第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇淮安 223002）

目的 探討順鉑治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和不良反應(yīng)與藥代動力學(xué)的關(guān)系。方法 選取醫(yī)院2015年9月至2016年9月收治的非小細(xì)胞肺癌患者42例，給予順鉑20mg／（m2·d）靜脈滴注，連續(xù)給藥3 d，3周為1個(gè)療程，連續(xù)4個(gè)療程，動態(tài)采集血清樣本檢測順鉑藥代動力學(xué)特點(diǎn)，觀察用藥過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況及臨床療效。結(jié)果 42例非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)順鉑治療后的臨床總有效率為40.47%（17／42），其中疾病控制組的藥物濃度－時(shí)間曲線(AUC)高于疾病進(jìn)展組，消除半衰期(t1／2β)低于疾病進(jìn)展組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而峰濃度(Cmax)、清除率(CL)及分布半衰期(t1／2α)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)意義（P＞0.05）；腎毒性組的 Cmax高于未出現(xiàn)肝腎毒性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；白細(xì)胞減少組的 Cmax高于無白細(xì)胞減少組，t1／2α低于無白細(xì)胞減少組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 順鉑在治療非小細(xì)胞肺癌過程中，AUC可作為臨床療效評估的輔助指標(biāo)，而 Cmax與腎毒性及白細(xì)胞減少具有一定相關(guān)性。

順鉑；非小細(xì)胞肺癌；藥代動力學(xué)；臨床療效；藥品不良反應(yīng)

非小細(xì)胞肺癌是臨床常見的原發(fā)性肺部惡性腫瘤，約占肺癌的80%，主要包括腺癌和鱗癌2種病理類型，發(fā)病率和致死率均較高，對患者的健康造成嚴(yán)重威脅[1]。手術(shù)治療是非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段，但臨床確診患者多處于中晚期，失去手術(shù)治療時(shí)機(jī)，因此放射治療和化學(xué)治療（簡稱放化療）是目前該類疾病的有效治療手段[2]。與其他放化療藥物類似，順鉑是肺癌化療的首選藥物，對機(jī)體有一定毒副作用，而目前尚無能反應(yīng)藥物療效及不良反應(yīng)的有效監(jiān)測手段，臨床用藥存在較大盲目性，難以實(shí)現(xiàn)藥效與不良反應(yīng)的雙向選擇[3]。近年來，不斷有研究報(bào)道多種疾病臨床用藥的藥代動力學(xué)參數(shù)與臨床療效及不良反應(yīng)存在一定聯(lián)系[4]。本研究中重點(diǎn)對非小細(xì)胞肺癌患者接受順鉑治療后的藥代動力學(xué)參數(shù)變化及藥效、不良反應(yīng)進(jìn)行對比分析，以期探討其相關(guān)性，為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：組織病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)均確診為非小細(xì)胞肺癌；經(jīng)CT或MRI檢查均有可測量的病灶；Karnofsky評分高于70分。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均為初次診斷為非小細(xì)胞肺癌；預(yù)估存活時(shí)間能超過6個(gè)月；至少有1個(gè)可測量的病灶；肝、腎、心臟功能正常；經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，患者及其家屬同意，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：近期接受其他藥物放化療；合并患有阻塞性一側(cè)肺不張；孕婦或哺乳期婦女；合并患有其他惡性疾?。挥羞^敏史；營養(yǎng)不良；出現(xiàn)急性感染或腦部中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；未能完成整個(gè)治療療程，中途因各種原因退出。

病例選擇與分組：選取我院2015年9月至2016年9月收治的非小細(xì)胞肺癌患者42例，其中男25例，女17例；年齡35～71歲，平均（49.25±7.33）歲；腺癌15例，鱗癌27例；TNM分期包括Ⅱ期8例，Ⅲ期24例，Ⅳ期10例。

1.2 給藥方法

所有患者在化療時(shí)均給予順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040812，規(guī)格為2mL∶10 mg）靜脈滴注，用藥前4 h用0.9%氯化鈉注射液水化，每天20 mg／m2，連續(xù)3 d，共60mg／m2，3周為1個(gè)療程，連續(xù)化療4個(gè)療程。同時(shí)，在化療前后2 d給予患者地塞米松片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024469，規(guī)格每片0.75 mg）口服，每次0.75 mg，每天2次，避免出現(xiàn)鈉潴留。若患者化療期間出現(xiàn)較嚴(yán)重的血液毒性則暫?；?，將化療延遲1周進(jìn)行。

1.3 藥代動力學(xué)研究

血漿樣本收集：所有患者在進(jìn)行化療時(shí)在輸注手臂的對側(cè)手臂埋置套管針，于靜脈輸注前1，2 h，輸注時(shí)及輸注后1，2，4，6，12，24，48，72 h時(shí)采集患者靜脈血2mL，在4℃條件下，以3 500 r／min的速率離心10min，取上層血清置EP管中，存放于－80℃待檢。

血漿樣本處理：吸取血漿樣本200μL，并加入含0.2%Triton X－100和1%HNO3的水溶液800μL稀釋樣本待測。

樣本檢測：所有樣本經(jīng)電熱消化器進(jìn)行濕法消解處理，加熱參數(shù)設(shè)置為75℃，25 s，100℃，30 s，1 350℃高溫處理30 s，最后于2 700℃原子化5 s。采用安捷倫公司的GTA120型原子分光光度計(jì)進(jìn)行血漿鉑量檢測，檢測條件為電流12.5mA，檢測波長為256 nm，氬氣流量為200m L／min，中斷氣體為30mL／min，1次進(jìn)樣10μL進(jìn)行檢測?？疾靺?shù)包括峰濃度(Cmax)、清除率（CL）、藥物濃度 －時(shí)間曲線（AUC）、分布半衰期(t1／2α)、消除半衰期(t1／2β)。

1.4 不良反應(yīng)評價(jià)

采用世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的腫瘤藥品不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，不良反應(yīng)包括腎毒性、白細(xì)胞下降、惡心嘔吐等。

1.5 臨床療效評估

根據(jù)影像學(xué)CT和X線胸部攝片觀察患者瘤體情況，依據(jù)RECIST實(shí)體瘤評判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評定[6]。完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全吸收，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；部分緩解（PR）：腫瘤病灶體積縮小超過50%；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶增大低于 30%或縮小均低于 50%；進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶增大超過30%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶。以前兩者合計(jì)為總有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)采用ADS軟件進(jìn)行處理，臨床數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，行 t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥代動力學(xué)參數(shù)

非小細(xì)胞肺癌患者血漿中順鉑藥代動力學(xué)變化符合二室模型，藥代動力學(xué)參數(shù)：Cmax＝（0.94±0.25）μg／mL，AUC＝（25.83±2.02）μg／(m L·h)，t1／2α＝（0.82±0.14）h，t1／2β＝（40.32±5.37）h，CL＝（19.72±3.93）L／h。

2.2 臨床療效與藥代動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系

42例非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)順鉑化療后，CR 3例，PR 14例，SD 16例，PD 9例，臨床總有效率為40.47% (17／42)。疾病控制組與疾病進(jìn)展組的 Cmax，CL，t1／2α比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；疾病控制組的AUC高于疾病進(jìn)展組，t1／2β短于疾病進(jìn)展組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.3 不良反應(yīng)

治療過程中出現(xiàn)惡心嘔吐15例（35.71%），但在用藥停止后1周內(nèi)均恢復(fù)正常；11例（26.19%）出現(xiàn)輕微脫發(fā)但病癥較輕；8例（19.05%）出現(xiàn)白細(xì)胞下降；5例（11.90%）出現(xiàn)肝腎毒性。

表1 42例患者臨床療效與藥代動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系（±s）

表1 42例患者臨床療效與藥代動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系（±s）

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表2 42例患者腎毒性與藥代動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系（±s）

表2 42例患者腎毒性與藥代動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系（±s）

組別Cmax（μg／mL）AUC[μg／(m L·h）] CL（L／h）t1／2α（h）t1／2β（h）腎毒性組（n＝5）1.31±0.21 24.89±3.12 20.82±2.85 0.87±0.09 42.15±3.49 P值0.000 0.527 0.278 0.420 0.299未出現(xiàn)腎毒性組（n＝37）0.89±0.17 25.96±3.56 19.57±2.33 0.81±0.16 40.07±4.22 t值5.054 0.638 1.099 0.815 1.051

表3 42例患者白細(xì)胞減少與藥代動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系（±s）

表3 42例患者白細(xì)胞減少與藥代動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系（±s）

組別Cmax（μg／m L）AUC[μg／(mL·h）] CL（L／h）t1／2α（h）t1／2β（h）白細(xì)胞減少組（n＝8）1.22±0.22 26.45±3.77 18.12±3.15 0.72±0.19 41.99±4.23無白細(xì)胞減少組（n＝34）0.90±0.23 25.68±2.79 20.09±2.77 0.84±0.13 39.93±3.97 t值2.453 0.656 1.765 2.145 1.305 P值0.019 0.515 0.085 0.038 0.199

2.4 腎毒性與藥代動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系

腎毒性組患者的 Cmax顯著高于未出現(xiàn)肝腎毒性組（P＜0.05）；兩組的 AUC，CL，t1／2α及 t1／2β比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.5 白細(xì)胞減少與藥代動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系

白細(xì)胞減少組和無白細(xì)胞減少組的 AUC，CL，t1／2β比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；白細(xì)胞減少組患者的 Cmax高于無白細(xì)胞減少組，t1／2α早于無白細(xì)胞減少組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

3 討論

順鉑屬重金屬絡(luò)合物，是一種非特性細(xì)胞毒藥物，進(jìn)入細(xì)胞后能發(fā)生水解進(jìn)而生成親電中間物，繼而與核酸、蛋白等大分子的親和位點(diǎn)結(jié)合，能靶向作用于DNA的鍵間交聯(lián)或鏈內(nèi)交聯(lián)，使得核酸發(fā)生堿基錯配、雙鏈斷裂及損傷修復(fù)功能發(fā)生異常，刺激機(jī)體細(xì)胞凋亡信號激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[7]。臨床藥理學(xué)研究表明，順鉑在肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、睪丸癌等實(shí)質(zhì)性腫瘤中均有廣泛應(yīng)用，臨床療效與給藥劑量呈正相關(guān)，但腎臟毒性隨藥物劑量增大而增加，使其臨床應(yīng)用受到極大限制，因此探尋如何在保證藥效前提下最大限度地降低毒副作用具有重要意義[8－9]。劉加濤等[10]研究報(bào)道，紫杉醇在治療非小細(xì)胞肺癌中，其藥代動力學(xué)參數(shù) AUC與臨床療效具有一定關(guān)系，能作為觀察疾病進(jìn)展情況的指標(biāo)，Cmax在化療后的白細(xì)胞減少組和肝功能損害組的參數(shù)值亦與無白細(xì)胞減少組和無肝功能損害組有顯著差異，并指出藥代動力學(xué)參數(shù)能作為觀察藥物療效和毒性反應(yīng)的指標(biāo)，提示藥代動力學(xué)研究在藥效及不良反應(yīng)控制中可能具有一定價(jià)值。

吳麗團(tuán)[11]研究表明，順鉑在非小細(xì)胞肺癌化療過程中不同時(shí)間段的總有效率存在一定差異，且不同個(gè)體相同給藥方式不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間亦不相同，提示該現(xiàn)象可能與藥物在不同個(gè)體內(nèi)的代謝存在差異有關(guān)。有研究顯示，血液中的順鉑多與蛋白大分子結(jié)合，而只有順鉑與蛋白發(fā)生解離才能靶向作用于核酸發(fā)揮抗腫瘤作用，提示順鉑抗腫瘤作用的有效濃度除與血藥濃度有直接關(guān)系外，與時(shí)間亦存在一定關(guān)系，因此與血藥濃度比較 AUC更能反應(yīng)藥物抗腫瘤活性[12－13]。本研究結(jié)果也顯示，在藥物作用后疾病控制組與進(jìn)展組的 Cmax的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組間 AUC的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

順鉑是第1個(gè)用于抗腫瘤的重金屬配合物，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明順鉑對腎小管具有劑量依賴的毒副作用，其可能原因是順鉑進(jìn)入體內(nèi)后可能在腎臟部位發(fā)生聚集，使得局部濃度過高造成腎臟損傷[14]。謝巍等[15]在利用順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液時(shí)發(fā)現(xiàn)，采用順鉑靜脈滴注時(shí)順鉑的藥物起效濃度高，為胸腔灌注給藥后血漿峰濃度的6倍，因此血液中白細(xì)胞下降程度及血小板、血紅蛋白毒性均顯著升高。本研究中發(fā)現(xiàn)，腎功能損傷組及白細(xì)胞減少組患者血漿中順鉑的最大血藥濃度Cmax明顯高于未發(fā)生組，且順鉑在體內(nèi)消除速率慢，t1／2β相對較長，藥物最低起效濃度高且體內(nèi)停留時(shí)間相對較長使得機(jī)體血藥濃度存在局部偏高現(xiàn)象，在肝腎部位局部累積，進(jìn)而對組織細(xì)胞造成毒性損傷。因此在臨床化療用藥時(shí)對出現(xiàn)肝腎功能異?；颊邞?yīng)盡量降低用藥量或避免使用該類化療藥物。

綜上所述，順鉑作為非小細(xì)胞肺癌的常用化療藥物，對其開展藥代動力學(xué)研究，通過相關(guān)參數(shù)比較能用于預(yù)測藥物的臨床療效和毒副作用，為臨床個(gè)體化合理用藥提供參考。但本研究目前尚屬于小樣本研究，為進(jìn)一步證實(shí)藥代動力學(xué)與藥效學(xué)的相關(guān)性，后期需加大研究樣本進(jìn)行深入探討。

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C linical Efficacy of Cisp latin in Treating Non－Sm all Cell Lung Cancer and the Relationship Between Adverse Drug Reaction and Pharm acokinetics

Wang Aizhen
(Department of Pharmacy，Huai′an Second People′s Hospital,Huai′an,Jiangsu,China 223002)

Ob jective To investigate the clinical efficacy of Cisplatin in treating patients with non－small cell lung cancer,and the relationship between adverse reactions and pharmacokinetics.M ethods Totally 42 patients with non－small cell lung cancer admitted to our hospital from September 2015 to September 2016 were treated with intravenous drip of 20 mg／m2·d of Cisplatin for 3 days,3 weeks for 1 courses,and the patients received continuous treatment for 4 courses.Serum samples were collected dynamically,the pharmacokinetic characteristics of Cisplatin were detected,and the adverse reactions and clinical efficacy were observed during the course of treatment.Resu lts After treating by Cisplatin,the total effective rate was 40.47%(17／42)in 42 patients with non－small cell lung cancer.The AUC of the control group was higher than that of the progressive group,but t1／2βwas lower than that of the progression group (P ＜0.05),but there was no significant difference of Cmax,CL and t1／2αin the two groups(P＞0.05).The Cmaxin the nephrotoxic group and the leukopenia group were significantly higher than those in the non－h(huán)epatotoxicity group and the non－leukopenia group (P＜0.05),and the t1／2αof leukopenia group was significantly lower than that of non－leukopenia group(P＜0.05).Conclusion The AUC of Cisplatin can be used as an adjunct to the evaluation of clinical curative effect in the treatment of non－small cell lung cancer,and Cmaxis associated with nephrotoxicity and leukopenia.

Cisplatin;non－small cell lung cancer;pharmacokinetics;clinical efficacy;adverse drug reaction

R965.3；R969.1

A

1006－4931(2017)07－0009－04

2016－12－06；

2017－01－16)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.07.003

王愛珍（1978－），女，大學(xué)本科，中級藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作，（電子信箱）1318357503＠qq.com。