安占軍，徐立霞，曹潔瑋

?

脂微球前列地爾聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死療效探討

安占軍1，徐立霞2，曹潔瑋1

目的 探討脂微球前列地爾聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的療效。方法 選擇2014-06至2016-06住院急性腦梗死患者60例，隨機分為聯(lián)合組(脂微球前列地爾+依達拉奉)和對照組(單用依達拉奉)，各30例，全部患者于治療前、治療第3天、第7天和第14天行NIHSS評分并檢測血清S100B蛋白水平。比較兩組患者不同時段NIHSS評分及血清S100B蛋白水平變化。結果 治療后第3天、第7天和第14天聯(lián)合組NIHSS評分及血清S100B蛋白水平均較對照組為低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。對照組2例為進展性腦梗死，無一例不良反應；聯(lián)合組1例為進展性腦梗死，2例出現(xiàn)頭痛，1例出現(xiàn)面紅，輕微腫脹感，未影響治療。結論 脂微球前列地爾聯(lián)合依達拉奉治療可改善急性腦梗死患者的臨床療效，減輕腦損傷程度。

急性腦梗死；脂微球前列地爾；依達拉奉；NIHSS評分；血清S100B蛋白

急性腦梗死是神經(jīng)科常見病、多發(fā)病，常造成嚴重殘疾，明顯增加經(jīng)濟及社會負擔,除時間窗內早期再灌注和抗栓等基礎治療外尚無特效療法。本研究聯(lián)合應用微循環(huán)改善藥物脂微球前列地爾和自由基清除藥依達拉奉治療急性腦梗死患者，與單獨應用依達拉奉患者比較，觀察兩組患者神經(jīng)功能評分和神經(jīng)損傷標記物的變化，旨在探討兩藥聯(lián)合對急性腦梗死的療效。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2014-06至2016-06住院腦梗死患者60例，男33例，女27例；年齡49～86歲，平均(65.1±7.9)歲，隨機分為聯(lián)合組(脂微球前列地爾+依達拉奉)和對照組(依達拉奉)，各30例。所有病例均符合1995年全國第四屆腦血管病會議腦梗死診斷標準[1]，入院后NIHSS評分≥4分且前循環(huán)腦梗死發(fā)病時間超過8 h，后循環(huán)腦梗死發(fā)病時間超過24 h，無條件行再灌注治療。兩組患者在年齡、性別、入院時間、治療前NIHSS評分及血清S100B蛋白水平等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 全部患者入院后給予腸溶阿司匹林、氯吡格雷單獨或聯(lián)合抗栓、阿托伐他汀鈣調脂及調控血壓等基礎治療。因本研究排除了小卒中，入院NIHSS評分均較高，為降低出血風險，15例為了避免氯吡格雷與抗酸藥物的相互作用，故以阿司匹林作為基礎抗栓治療。對于部分顱內大動脈嚴重狹窄的患者給予了21 d或90 d的雙抗治療，消化道出血高?；颊卟捎寐冗粮窭卓顾?。對照組：依達拉奉(吉林省博大制藥有限責任公司，國藥準字H20051992)30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，30 min滴注完畢。聯(lián)合組：在對照組基礎上予脂微球前列地爾(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H10980024)10 μg+0.9%氯化鈉注射液，緩慢靜注3～5 min，1次/d。療程均為14 d?；颊甙l(fā)病至開始治療時間為(29.9±10.3) h。

1.2.2 血清S100B蛋白水平檢測 入選患者分別于治療前、治療第3天、第7天和第14天采血，留取靜脈血3 ml，迅速低溫離心(4 ℃，3000 r/min，10 min)，分離血清-70 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫ELISA雙抗體夾心法檢測S100B蛋白，S100B蛋白檢測試劑盒購自大連泛邦科技有限公司，嚴格按照說明書操作規(guī)程操作。

1.2.3 臨床NIHSS評分 入選患者于分別于治療前、治療第3天、第7天和第14天由專人行NIHSS評分。

2 結 果

2.1 NIHSS評分和血清S100B蛋白水平 治療前兩組NIHSS評分和血清S100B蛋白水平均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。在治療后不同時間點聯(lián)合組NIHSS評分和血清S100B蛋白均較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01，表1)。

表1 急性腦梗死患者聯(lián)合組和對照組治療前后NIHSS評分和S100B水平比較 ±s)

注：聯(lián)合組指脂微球前列地爾聯(lián)合依達拉奉，對照組為單用依達拉奉

2.2 預后及不良反應 對照組2例病情進展，表現(xiàn)為進展性腦梗死。聯(lián)合組1例病情進展，表現(xiàn)為進展性腦梗死；2例出現(xiàn)頭痛，復查腦MRI未見梗死灶擴大及出血轉化，繼續(xù)用藥癥狀緩解；1例出現(xiàn)面紅，輕微腫脹感，未影響治療。

3 討 論

腦梗死是嚴重威脅人類生命健康的常見疾病，《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015)》顯示，心腦血管疾病已經(jīng)超越腫瘤成為第一位死因。急性腦梗死早期再灌注療效可靠，但受多種因素影響，在時間窗內就診完成再灌注治療的患者比例很低，歐美國家為2.4%～5.2%[2,3],在我國僅1.9%[4]。在積極改進腦梗死早期再灌注路徑、器械和方法的同時，探索腦灌注以外的治療途徑逐漸成為研究熱點，其中如何進行急性期的有效腦保護治療亦引發(fā)關注。近年已有研究報道了前列地爾聯(lián)合依達拉奉治療對急性腦梗死和進展性腦梗死的臨床療效[5,6]，但對二藥聯(lián)合的臨床效果和腦損傷標記物的動態(tài)觀察和分析鮮見報道。

本研究從靶向改善缺血區(qū)血流藥物脂微球前列地爾和自由基清除劑依達拉奉入手，探討二者聯(lián)合較單獨使用自由基清除劑的療效差異，療效指標采用臨床NIHSS評分和血清S100B蛋白水平。S100B蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質細胞內[7]。生理狀態(tài)下，S100B蛋白對維持腦細胞的生長發(fā)育和正常功能有重要作用，腦損傷后腦膠質細胞產(chǎn)生和釋放的 S100B蛋白增多，具有毒性作用并可引起細胞凋亡，是一種良好的腦損傷標記物[8,9]。

本研究顯示，無論是NIHSS評分，還是S100B蛋白水平，在治療后的不同時間點，脂微球前列地爾聯(lián)合依達拉奉都比依達拉奉單獨應用低。依達拉奉是自由基清除類腦保護藥，可清除自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞的氧化損傷[10,11]。前列地爾是一種血管擴張藥和血小板聚集抑制藥，通過激活細胞內腺苷酸環(huán)化酶，使血管平滑肌和血小板內的環(huán)磷酸腺苷增加，產(chǎn)生血管擴張和抗血小板作用。亦有研究報道，前列地爾具有改善紅細胞流變性和促進側支循環(huán)形成和開放的作用[12-16]。脂微球前列地爾是以200 nm直徑脂微球為藥物載體的靜脈注射用前列地爾制劑，由于脂微球的包裹，使前列地爾不易失活，且具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，從而更好地發(fā)揮藥理作用。因此，脂微球前列地爾和依達拉奉聯(lián)合用藥有利于依達拉奉更多地進入缺血區(qū)域發(fā)揮抗自由基作用，減輕腦組織損害。

依達拉奉作為常用腦保護藥已列入多國急性腦梗死防治指南，脂微球前列地爾促進依達拉奉更多地進入缺血區(qū)域，本研究結果顯示了二者聯(lián)合的療效。改善腦循環(huán)的藥物還有很多，包括傳統(tǒng)中藥和改善側支循環(huán)的藥物如尤瑞克林，不同藥物與自由基清除藥聯(lián)合應用的療效和機制還有待更多高質量的隨機對照研究進一步探索。

[1] 全國第四屆腦血管病學術委員會. 各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志, 1996, 29(6): 379-381.

[2] Khoury R, Jung R, Nanda A,etal. Overview of key factors in improving access to acute stroke care [J]. Neurology, 2012, 79(13): 26-34.

[3] Wardlaw J M, Murray V, Berge E,etal. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke:an updated systematic review and meta-analysis[J]. Lancet, 2012, 379(9834): 2364-2372.

[4] Wang Y, Liao X, Zhao X,etal. Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China:analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry (CNSR)[J]. Stroke, 2011, 42(6):1658-1664.

[5] 趙彥超. 前列地爾聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的療效觀察[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志，2015, 18(18):111-113.

[6] 彭 曉. 依達拉奉聯(lián)合前列地爾脂微球注射液治療急性進展性腦梗死患者臨床療效觀察[J]. 現(xiàn)代診斷與治療, 2015, 2(3): 517-518.

[7] Shaw G，Marlatt N，F(xiàn)erguson P，etal.Identification of a dimefic intermediate in the unfolding pathway for the calcium—binding protein S100B[J].Mol Biol，2008，382：1075-1088

[8] Guglielmo S，F(xiàn)rancesca R，Cataldo A，etal.S100B protein in tissue development，repair and regeneration[J].World J Biol Chem，2013，4(1)：1-12.

[9] Nguyen D N,huyghens L,wellens F,etal. Serum S100B protein could help to detect cerebral complications associated with extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)[J].Neurocritical Care，2014，20(3)：367-374.

[10] Wadiwala M F，Sonawalla A，Karnal A K.What is the ro1e of free radical scavengers in acute stroke?[J].J Pak Med Assoc, 2012, 62(5)：512-513.

[11] Ren Y，Wei B，Song X，etal.Edaravone’s free radical scavenging mechanisms of neuroprotection against cerebral ischemia：review of the literature[J].Int J Neurosci, 2015, 125(8)：555-565.

[12] Li J H, Yang P, Li A L,etal. Cardioprotective effect of liposomal prostaglandin E1 on a porcine model of myocardial infarction reperfusion no-reflow [J]. J Zhejiang Univ Sci B，2011，12(8)：638-643.

[13] Dong M F，Ma Z S, Ma S J,etal. Effect of prostaglandin E1 on pulmonary arterial hypertension following corrective surgery for congenital heart disease [J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2012, 17(17):303-307.

[14] Liu H J, Ma J W, Qiao Z Y,etal. Study of molecular mechanism of prostaglandin E1 in inhibiting coronary heart disease[J]. Mol Biol Rep, 2013, 40(12):6701-6708.

[15] Liu W J, Ming Q, Shen J Y,etal. Trimetazidine prevention of contrast-induced nephropathy in coronary angiography[J]. Am J Med Sci, 2015, 350(5):398-402.

[16] Eyuboglu M.Renin-angiotensin-aldosterone-system blochade and contrast-induced nephropaphy [J]. Int J cardiol, 2015, 202(4):196-203.

(2016-10-03收稿 2017-01-10修回)

(責任編輯 武建虎)

Influence of lipid microsphere alprostadil combined with edaravone onneurological function and serum S100B level of acute ischemic stroke patients

AN Zhanjun1,XU Lixia2，and CAO Jiewei1.

1.The Second Department of Internal Medicine，Hebei Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Force, Shijiazhuang 050081, China；2.Department of Medical Oncology, the Forth Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China

Objective To investigate the influence of lipid microsphere alprostadil combined with edaravone on the neurological function and serum S100B level of patients with acute cerebral infarction.Methods Between June 2014 and June 2016, sixty patients with acute cerebral infarction were enrolled and randomly and equally divided into the combined group (lipid microsphere alprostadil and edaravone) and the control group (edaravone alone). All the patients received brain MRI examinations(DWI) before treatment, and NIHSS and serum S100B tests before treatment as well as at day 3, 7 and 14 during treatment. The changes of NIHSS and serum S100B levels were compared between the two groups at different time points.Results NIHSS and serum S100B levels of the combined group at day 3, 7 and 14 during treatment were significantly lower than those of the control group(P<0.01). There were two cases of disease progression in the control group, but with no cases of adverse reactions. In the combined group, there was one case of progression, two cases of headache, and one patient who appeared red-faced and felt slightly swollen.Conclusions Lipid microsphere alprostadil combined with edaravone can improve clinical efficacy and alleviate brain damage in patients with acute ischemic stroke.

acute cerebral infarction; lipid microsphere alprostadil; edaravone; NIHSS ; serum S100B

安占軍，碩士，副主任醫(yī)師。

1.050081 石家莊,武警河北總隊醫(yī)院內二科；2.050031 石家莊,河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內科

R743.3