葉圣權(quán)，宋 宇，孫麗云，王 歡

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晚期胃癌化療聯(lián)合過繼免疫細(xì)胞治療對生命質(zhì)量的影響及療效

葉圣權(quán)1，宋 宇2，孫麗云3，王 歡4

目的 研究化療聯(lián)合DC-CIK免疫細(xì)胞治療對晚期胃癌患者生命質(zhì)量的影響及其療效。方法 選取180例診斷為晚期胃癌的患者根據(jù)來診時(shí)間排序，序列號為單號患者作為觀察組，序列號雙號患者作為對照組，每組90例。兩組患者均給予常規(guī)化療(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶)治療，觀察組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上行DC-CIK免疫細(xì)胞治療，治療前后用“腫瘤生命質(zhì)量核心問卷(QLQ-C30)”進(jìn)行評估并比較兩組患者的生命質(zhì)量，觀察并記錄治療過程中的不良反應(yīng)并評估兩組患者近期臨床療效。結(jié)果 治療前，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，觀察組的QLQ-C30問卷中整體功能、特異性癥狀模塊各個(gè)指標(biāo)及整體生命質(zhì)量評分顯著高于對照組(P<0.05)，疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差等特異性指標(biāo)顯著低于對照組(P<0.05)；兩組患者治療后均出現(xiàn)不同程度骨髓抑制，但觀察組發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 DC-CIK聯(lián)合常規(guī)化療能改善晚期胃癌患者的生命質(zhì)量且不良反應(yīng)較小。

晚期胃癌；化療；DC-CIK；臨床療效；生命質(zhì)量

我國目前胃癌發(fā)病率很高，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國胃癌新增40萬例，居全球首位。其中85%的患者診斷明確時(shí)已經(jīng)處于晚期，傳統(tǒng)方案如手術(shù)、化療、放療等雖有一定臨床療效，但術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移率高達(dá)60%，5年生存率僅為25%[1]。為了改善胃癌患者預(yù)后，近年來常采用多種方案聯(lián)合治療胃癌。過繼免疫細(xì)胞治療是指將體外激活的自體或異體免疫效應(yīng)細(xì)胞輸注給患者，以殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的一種治療方法。該方法具有安全、可靠、有效且不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，因此被廣泛應(yīng)用，其中使用最多的是體外培養(yǎng)的樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killers，CIK)，兩種細(xì)胞的聯(lián)合使用對于廣大中晚期患者具有較好的臨床療效[2]。但是，關(guān)于DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療對晚期胃癌患者生命質(zhì)量的影響方面研究較少，為此筆者進(jìn)行了相關(guān)研究。

1 對象與方法

1.1 對象 收集我院腫瘤外科病房2012-03至2015-01入院的晚期胃癌患者180例作為研究對象，所有患者均經(jīng)過胃鏡取病理確定診斷。根據(jù)來診時(shí)間排序，序列號為單號患者作為觀察組，序列號雙號患者作為對照組，各90例，兩組患者在性別、年齡、病理分期(TNM分期)、免疫學(xué)指標(biāo)等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表1)。本研究方案得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確定為晚期胃癌的患者；(2)預(yù)計(jì)生存期超過6個(gè)月；(3)Karnofsky評分>70分；(4)臨床資料及隨訪資料完整的患者；(5)對本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重要臟器功能嚴(yán)重障礙；(2)臨床檢驗(yàn)指標(biāo)(生化指標(biāo)、凝血、血常規(guī)、電解質(zhì)等)嚴(yán)重異常；(3)出現(xiàn)胸腔、腹腔大量積液；(4)腫瘤出現(xiàn)神經(jīng)、大血管浸潤；(5)不同意參與本次研究的患者。

表1 兩組晚期胃癌患者治療前臨床資料分析 [n=90；±s；n(%)]

1.2 方法 對照組給予常規(guī)化療(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶)治療。奧沙利鉑(深圳海王藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031048，20 ml∶40 mg)120 mg/(m2·d) d1；氟尿嘧啶(5-FU，天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593，5支/盒)500 mg/(m2·d) d1[1]。4 周為一療程，共計(jì)2個(gè)療程。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予DC-CIK免疫細(xì)胞治療?；颊呷朐汉罅⒓床裳?化療前2 d)進(jìn)行DC-CIK免疫細(xì)胞培養(yǎng)，第3天兩組患者開始化療，細(xì)胞培養(yǎng)成熟后靜脈回輸給患者，以4 周為一個(gè)療程，連續(xù)進(jìn)行2個(gè)療程的治療。治療期間注意監(jiān)測并記錄患者的不良反應(yīng)，給予充足的營養(yǎng)支持。DC-CIK細(xì)胞制備方案及其回輸方案如下[3,4]：(1)采血前進(jìn)行嚴(yán)格的傳染病系列檢查(細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體等)以保證不發(fā)生血性感染；(2)DC-CIK細(xì)胞制備(嚴(yán)格按照指南進(jìn)行)；(3)細(xì)胞回輸：前兩次細(xì)胞回輸時(shí)間分別在化療結(jié)束后1 周的上午和下午進(jìn)行；第3、4次回輸時(shí)間分別為化療結(jié)束后2 周的上午和下午；以4 周為一個(gè)治療周期，記錄不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) 連續(xù)治療2療程后，根據(jù)影像學(xué)檢查及臨床表現(xiàn)，依據(jù)腫瘤的體積及其是否出現(xiàn)浸潤來評價(jià)近期臨床療效[5]。使用生活質(zhì)量調(diào)查表(EORTC QLQ-C30)問卷對患者整體功能及整體生命質(zhì)量評估，在治療前和治療2個(gè)療程后讓患者填寫QLQ-C30問卷[6]，分別對患者整體功能、整體生命質(zhì)量及臨床癥狀進(jìn)行評分。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后出現(xiàn)發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療后近期臨床療效比較 觀察組患者疾病控制率(DCR)為95.56%，明顯高于對照組86.67%(P<0.05)，其余各項(xiàng)數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組晚期胃癌患者近期臨床療效分析與比較 [n=90；n(%)]

2.2 兩組治療前后整體功能及整體生命質(zhì)量評分比較 治療前兩組患者軀體、角色、情感、認(rèn)知、社會功能以及整體生命質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組顯著高于對照組(P<0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后均有改善，觀察組改善情況更為明顯(P<0.05，表3)。

表3 兩組晚期胃癌患者治療前后QLQ-C30問卷整體功能及整體生命質(zhì)量評分 (n=90；±s；分)

注：t1是兩組治療前與治療后的差異比較，t2是治療后對照組和觀察組之間的比較, ①P<0.05

2.3 兩組治療后特異性癥狀比較 治療前兩組患者疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差、腹瀉等癥狀評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后,兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組比對照組改善情況更明顯(P<0.05，表4)。

2.4 不良反應(yīng) 兩組治療中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)；對照組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(50例，63.41%)、高熱伴寒戰(zhàn)(17例，18.89%)、皮疹(6例，6.67%)；觀察組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(52例，57.78%)、高熱伴寒戰(zhàn)(16例，17.78%)、皮疹(8例，8.89%)，觀察組發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.0563，P>0.05)；觀察組出現(xiàn)骨髓抑制6例(6.67%)、對照組出現(xiàn)骨髓抑制14例(15.56%)，觀察組骨髓抑制率低于對照組且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.178，P<0.05)。

表4 兩組晚期胃癌患者治療前后QLQ-C30

注：t1是兩組治療前與治療后的差異比較，t2是治療后對照組和觀察組之間的比較, ①P<0.05

3 討 論

化療是胃癌常用療法，但存在毒性反應(yīng)大，患者耐受性差，很多患者中途放棄了治療，降低了臨床療效；即使完成了化療，腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制，但是機(jī)體免疫功能同時(shí)受到嚴(yán)重的抑制，此時(shí)身體狀況大大降低。晚期胃癌患者本身腫瘤細(xì)胞對機(jī)體破壞程度較大，經(jīng)過手術(shù)、放化療之后機(jī)體免疫功能受到進(jìn)一步破壞，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。機(jī)體針對微小病灶的腫瘤細(xì)胞的殺滅功能依賴于激活自身免疫系統(tǒng)來清除，其中DC、CIK免疫治療既能直接殺傷腫瘤細(xì)胞又能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，不會產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此受到臨床的重視[6]。細(xì)胞免疫治療法是通過從體外補(bǔ)充具有誘導(dǎo)功能的生物活性因子來激活體內(nèi)本來固有的免疫應(yīng)答或直接補(bǔ)充具有改善機(jī)體免疫功能的細(xì)胞使機(jī)體具有免疫殺傷力[7]。

目前，過繼免疫療法已成為腫瘤治療的重要輔助手段，免疫活性細(xì)胞能殺死體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，改善患者的生命質(zhì)量[8]。DC細(xì)胞主要以下途徑進(jìn)行抗腫瘤細(xì)胞功能[9，10]：(1)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的T淋巴細(xì)胞；(2)使效應(yīng)T細(xì)胞趨向于腫瘤細(xì)胞；(3)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-12、IFN-γ等細(xì)胞因子；(4)增加CIK細(xì)胞抗腫瘤的靶向識別性與抗腫瘤活力；(5)激活抗腫瘤相關(guān)細(xì)胞：自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)和自然殺傷T細(xì)胞(natural killer T cell，NKT)。CIK細(xì)胞抗腫瘤主要通過以下4條途徑來完成：(1)抑制腫瘤組織新生血管的形成；(2)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-12、IFN-γ等細(xì)胞因子；(3)與DC細(xì)胞聯(lián)合增強(qiáng)其免疫原性；(4)激活B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)抗體(體液免疫)。B淋巴細(xì)胞是機(jī)體發(fā)生非特異性的體液免疫的主力軍，其產(chǎn)生的抗體的量多少直接決定其免疫力強(qiáng)度，體液免疫主要是以IgG、IgM、IgA 3種免疫球蛋白參加[11]。本文調(diào)查結(jié)果顯示觀察組患者DCR為95.56%，明顯高于對照組86.67%(P<0.05)，提示我們DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療能夠提高癌癥患者的療效。

生命質(zhì)量是指不同文化和價(jià)值體系中的個(gè)體對與他們生活目標(biāo)、期望、標(biāo)準(zhǔn)以及所關(guān)心事情的有關(guān)生活狀態(tài)的體驗(yàn)，包括生理、心理、社會功能以及物質(zhì)狀態(tài)4個(gè)方面。美國食品與藥物管理局已經(jīng)明確確定將生命質(zhì)量作為是抗癌新藥評價(jià)的必須項(xiàng)目之一。國內(nèi)學(xué)者也在督促制定相應(yīng)的藥物評審方法，將生命質(zhì)量作為其中的重要指標(biāo)[6]。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組的QLQ-C30問卷中整體功能、特異性癥狀模塊各個(gè)指標(biāo)及整體生命質(zhì)量評分顯著高于對照組(P<0.05)，疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差等特異性指標(biāo)顯著低于對照組(P<0.05)；兩組患者治療后均出現(xiàn)不同程度骨髓抑制，但觀察組發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。提示我們DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療能夠改善患者的生命質(zhì)量，在臨床中具有重要的意義。

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(2017-01-20收稿 2017-02-22修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

Effect of immunocal cells combined with chemotherapy on life quality of patients with advanced gastric cancer

YE Shengquan1，SONG Yu2，SUN Liyun3，and WANG Huan4.

1.The Central Hospital，2.Digestive Department，3.Psychological Department，4.Information Department，Liaoning Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Shenyang 110034，China

Objective To study the clinical effect of DC-CIK combined with chemotherapy on quality of life of patients with advanced gastric cancer.Methods One hundred and eighty cases diagnosed with advanced gastric cancer were randomly divided into observation group (90 cases) and control group (90 cases). Both groups of patients were treated with chemotherapy (oxaliplatin+ 5-fluorouracil), but observation group additionally received DC-CIK treatment. Core quality of life questionnaires (QLQ-C30) were used to compare the quality of life of these patients before and after treatment, adverse reactions were recorded, and the clinical efficacy was assessed.Results After treatment, the short-term clinical efficacy in observation group was better than in control group, but there was no statistically significant difference (P>0.05). After treatment, the scores of allomeric function and symptom specific modules in QLQ-C30 became lower in control group (P<0.05), but became better in observation group (P<0.05). Fever, chills combined with fever,rash appeared in the two groups but there was no statistically significant difference (P>0.05). After treatment, arrest of bone marrow occurred in the two groups, and the incidence was lower in observation group than in control group (P<0.05).Conclusions Chemotherapy combined with DC-CIK can improve the quality of life of patients with advanced gastric cancer with fewer adverse reactions.

advanced gastric cancer; chemotherapy; DC-CIK; clinical efficacy; quality of life

葉圣權(quán)，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。

110034 沈陽，武警遼寧總隊(duì)醫(yī)院：1.院辦，2.消化科，

3.心理科，4.信息科

宋 宇，E-mail：bihuxin@sina.com

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