溫曉曉 金鳳表 張力輝 王靜娜

·綜述與講座·

1,5脫水葡萄糖醇與2型糖尿病相關研究進展

溫曉曉 金鳳表 張力輝 王靜娜

糖尿病為一類以復雜病因導致的代謝性疾病，其主要特征為慢性長期高血糖。高血糖主要由胰島素的分泌釋放功能受損或胰島素的利用在機體的特異性器官或組織上產(chǎn)生抑制作用。糖尿病導致的長期高血糖狀態(tài)會引起以心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜以及腎臟等組織或器官病變?yōu)樘卣鞯亩喾N并發(fā)疾病的產(chǎn)生。高血糖狀態(tài)主要包括波動性高血糖以及持續(xù)性高血糖，它們是損傷糖尿病患者的血管，尤其是微血管最主要的因素。波動性高血糖對糖尿病患者的危害較大，會增加慢性并發(fā)癥的風險；特別是餐后高血糖，是大血管病變的重要影響因素。目前，臨床上常見的血糖檢測指標為糖化血紅蛋白(Glycated Hemoglobin，HbA1c)和糖化血清白蛋白(Glycated Albumin，GA)等。血清l,5脫水葡萄糖醇(1,5-Anhydroglucitol，1,5-AG)又稱1,5脫水山梨醇，是吡喃糖環(huán)狀結構第一位碳脫氧所形成的多元醇，其含量在多元醇糖類物質中僅次于葡萄糖。1,5-AG已經(jīng)成為診斷和監(jiān)控糖尿病高血糖的一項新的重要指標。目前，1,5-AG主要用于輔助糖化血紅蛋白反映近期(1～2周)血糖水平變化及餐后血糖波動。

糖尿病；1,5脫水葡萄糖醇；糖化血清白蛋白；血糖波動

糖尿病是一種慢性疾病，當體內胰腺產(chǎn)生不了足夠的胰島素或者人體無法有效的利用所產(chǎn)生的胰島素時，就會出現(xiàn)糖尿病，隨著社會經(jīng)濟水平的發(fā)展，人民生活水平的不斷提高，糖尿病在全球的發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長的趨勢。而糖尿病導致的血糖代謝紊亂主要包括空腹高血糖狀態(tài)，餐后慢性高血糖狀態(tài)及血糖波動。慢性高血糖會增加患者糖尿病并發(fā)癥的風險。體外實驗表明，通過定期觀察，血糖波動較慢性高血糖對血管內皮的損傷更加嚴重，更易引發(fā)糖尿病并發(fā)癥。此外，以往的研究表明餐后血糖(PBG)比空腹血糖(FBG)可以更準確的預測并發(fā)心血管疾病的病死率。因此，血糖控制狀況，尤其是糖尿病患者血糖波動的全面評估，對優(yōu)化血糖管理，制定個性化的治療方案具有重要意義。目前，用于測量血糖代謝指標，包括糖化血紅蛋白、糖化血清白蛋白和果糖胺等。然而，這些只能分別反映在前8～12周或2～3周綜合平均血糖濃度。等離子體1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-Anhydroglucitol，1,5-AG)是一種已被提出作為標記餐后高血糖的天然存在的膳食多元醇,最近已批準在美國作為短期標記血糖控制，這些信息將有助于有效地調節(jié)糖尿病患者的治療，并幫助建立更合理的治療方案。本文就1,5-AG葡萄糖醇的檢測與代謝特點、1,5-AG對于血糖監(jiān)測的臨床意義、1,5-AG與糖尿病并發(fā)癥做一綜述。

1 1,5脫水葡萄糖的檢測與代謝特點

血清1,5-AG為六碳吡喃型單糖，是葡萄糖環(huán)狀結構1位碳脫氧的多元醇,又稱1,5脫水山梨醇，其含量在多元醇糖類物質中僅次于葡萄糖，它是一個與糖代謝密切相關的指標。近年來，眾多的研究表明，1,5-AG作為正常的血清成分，其代謝穩(wěn)定濃度約恒定在12～40 mg/L，主要來源于食物，存在于人體的血液、腦脊液中。由于體內貯存池較大，1,5-AG總量可達500～1 000 mg，通過尿液排泄,體內99.9%的1,5-AG通過腎重吸收。但重吸收過程可以被葡萄糖競爭性抑制,當血糖水平超過腎糖閾約180 mg/dl時,葡萄糖抑制腎對1,5-AG的再吸收,進而使血清1,5-AG水平迅速減少。當糖尿病血糖得到控制時，1,5-AG逐漸回升，因此1,5-AG可以靈敏的反應短期內的血糖波動情況，并且其檢測受到越來越多的重視。1,5-AG的檢測方法主要有高分辨率氣象色譜-質譜分析(GC-MS)、酶聯(lián)免疫吸收實驗、高效液相色譜法、微柱層析法等。這些方法較靈敏，但操作繁瑣、費時、設備要求高。目前常用的為酶偶聯(lián)法測定[1]，該測定具有簡便、特異性高、微量和快速的特點。

研究表明，在中國健康的成年人中，1,5-AG的水平是(28.44±8.76)μg/ml(范圍從11.27～45.61 μg/ml)[2]。根據(jù)1,5-AG的測量數(shù)據(jù)顯示，男女之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，男性比女性的1,5-AG水平偏高。Sun等[3]通過281名中國正常人群的研究得到的1,5-AG的正常參考值為68～251μmol/L，其中男性80～267μmol/L，女性66～206μmol/L(浙江夸克生物科技有限公司試劑盒)。這些結果與國外的研究結果一致，Nowatzke等[4]的研究提示血1,5-AG的含量在美國健康人群中分別為女性(18.05±11.25)mg/ml和男性(21.35±10.65)mg/ml(GlycoMark試劑盒，TomenAmericaInc.)。另外有研究也表明女性1,5-AG較男性有更低的值[5]，并可能是由于性別之間在腎排泄率的身體差異。上述研究均發(fā)現(xiàn)相同年齡段、體質量指數(shù)區(qū)間男性1,5-AG水平明顯高于女性。

根據(jù)飲食習慣的問卷調查，有研究表明，習慣性的奶制品攝入與低血清1,5-AG水平密切相關。然而，1,5-AG的測量幾乎不受飲食影響。因為貯存在體內的1,5-AG總量是正常飲食攝入的多倍，腸道對1,5-AG有良好的吸收，并能將其轉運到所有的器官和組織[6]。綜上所述，正常人群的1,5-AG水平與性別有關，但與年齡、體重指數(shù)和飲食等因素相關性可忽略。然而，1,5-AG對短期內血糖波動敏感性較強，因此，1,5-AG可以作為短期血糖檢測的一項臨床參考指標。

2 1,5脫水葡萄糖醇對于血糖監(jiān)測的臨床意義

2.1 1,5-AG可以靈敏反應近期血糖水平 1,5-AG作為一個新的糖尿病監(jiān)測指標，與糖代謝密切相關，目前用于反映近期1～2周內的血糖水平。Mcgiu等[7]為期8周的縱向研究處理了1型糖尿病(n=22)和2型糖尿病患者(n=55)，在該研究中1,5-AG水平顯著在第2周增加了93%的中值，而HbA1c水平直到第4周才有顯著響應。此外，在第8周，1,5-AG呈2.5倍的改善，但糖化血紅蛋白或果糖胺水平僅表現(xiàn)為1.2～1.3倍的改善，該結果表明1,5-AG可靈敏反映近期血糖變化。有研究表明，對于爆發(fā)性1型糖尿病患者迅速發(fā)生血糖變化，1,5-AG可以迅速變化，而HbAlc則變化較為緩慢[8]。另有研究表明，1,5-AG可以反映2型糖尿病發(fā)生低血糖的風險[9]。低血糖癥可以增加2型糖尿病患者的病死率[10，11],并可能會引起糖尿病患者的大腦認知能力下降[12]，從而降低患者的生活質量、增加焦慮和恐懼。近年來，低血糖癥在糖尿病患者中的患病率在逐年上升[13，14]。復發(fā)性低血糖,即使是輕微的、容易被救治的,卻同樣是嚴重的低血糖的風險因素[15，16]，這可能對心血管疾病有不利影響，增加病死率[17]。因此,通過早期測量糖尿病患者的1,5-AG水平，不僅可以監(jiān)測到近期的血糖波動，還可以監(jiān)測低血糖的誘發(fā)因素，從而使2型糖尿病患者避免低血糖癥的發(fā)作。

2.2 1,5-AG可以反映近期血糖波動及餐后高血糖 糖尿病導致的長期高血糖狀態(tài)會導致糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病等多種并發(fā)癥的產(chǎn)生，嚴重威脅患者健康。因此改善并控制血糖水平可以減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[18，19]。高血糖主要通過持續(xù)性高血糖與波動性高血糖兩種形式來引起糖尿病患者的血管損傷[20]。目前降低高血糖狀態(tài)是治療糖尿病的主要目的之一。然而許多研究表明，相較于持續(xù)高血糖，血糖的變異性與糖尿病并發(fā)癥的關系更為緊密[21，22]。目前臨床上常用的血糖監(jiān)測指標有糖化血紅蛋白、糖化血清白蛋白(GA)等，其中糖化血紅蛋白是糖尿病血糖管理的“金標準”。然而糖化血紅蛋白濃度反映的是前2～3個月平均血糖水平，并不能準確的反映血糖波動[23-25]及餐后高血糖[26，27]。研究指出，餐后高血糖與心血管疾病密切相關[26]。許多研究也表明，GA和1,5-AG較HbA1c更能反映餐后高血糖[28，29]。1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-AG)是一個新的糖尿病診斷和監(jiān)控指標，目前用于輔助糖化血紅蛋白反映餐后血糖波動[30]。 有研究表明，1,5-AG密切與每日最高血糖值有關，而糖化血紅蛋白更加緊密地接近空腹血糖[31]。Kishimoto等[32]的初步研究表明，受試者的血糖波動與1,5-AG水平可以通過α葡萄糖苷酶抑制劑得到改善，這是與α葡萄糖苷酶抑制劑其獨立地降低餐后高血糖密切相關。嚴格的血糖控制是必要的，除外降低糖尿患者高血糖水平，降低血糖波動也成為糖尿病治療的主要目標之一,正確的利用1,5-AG可以監(jiān)測短期血糖波動水平的特性，為糖尿病早期篩查及早期治療提供理論基礎和支持。

2.3 1,5-AG輔助HbA1c對糖尿病的早期診斷和治療提供理論依據(jù) 敏感、特異的診斷指標對糖尿病早期發(fā)現(xiàn)、早期治療具有重要的意義。OGTT是目前診斷糖耐量受損和糖尿病的金標準，現(xiàn)廣泛應用于臨床，但此方法較為繁瑣，不便捷，不適于大規(guī)模人群的篩查。一個理想的指標代替，一直是糖尿病研究的熱點之一。國內有研究報道1,5-AG對糖尿病的診斷具有較高的靈敏性和特異性，可為糖尿病的早期預測提供可靠的依據(jù)[33]。尤其對于爆發(fā)性1型糖尿病患者，1,5-AG可以反應血糖急性波動的血清學指標[34]。袁月星[35]收集了糖尿病高危人群1 170例為研究對象，檢測指標1，5-AG、FBG、PBG和HbA1c診斷糖尿病的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.920、0.874、0.933和0.887;組間比較發(fā)現(xiàn):血清1，5-AG與HbA1c、FBG和PBG相比，AUC值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示1，5-AG對糖尿病具有較高的診斷價值，為臨床系統(tǒng)評價1,5-AG對糖尿病的早期診斷提供理論依據(jù)和支持。

3 1，5脫水葡萄糖醇與糖尿病并發(fā)癥

3.1 1,5脫水葡萄糖醇與糖尿病微血管并發(fā)癥 2型糖尿病(T2DM)是由遺傳因素，免疫功能紊亂、微生物感染極其毒素、自由基毒素以及精神因素等各種治病因子作用于機體導致胰島功能減退及胰島素抵抗而引發(fā)的蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征[36]。糖尿病患者持續(xù)高血糖水平及血糖波動均會損傷血管內皮細胞，血糖波動尤為顯著并且影響氧化應激效應，與微小血管損傷存在聯(lián)系，糖尿病導致的長期的高糖狀態(tài)會導致多種慢性并發(fā)癥的產(chǎn)生，如視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)及血管，嚴重威脅患者健康。其中微血管病變是最為常見的嚴重并發(fā)癥[37]，主要表現(xiàn)為糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)及糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy,DR)，嚴重影響了糖尿病患者的生存質量。其中DR最為常見[36]。有流行病學調查顯示，DR在全世界范圍內，是青壯年人群中首要致盲原因[38]，Kim等[39]研究表明，1,5-AG與糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生存在聯(lián)系，DR患者血清1,5-AG水平顯著降低。另外DN也是糖尿病主要并發(fā)癥之一，是2型糖尿病患者在排除尿路感染的情況下，3～6個月內出現(xiàn)2次或2次以上微量蛋白尿或大量蛋白尿[40]。Lawler等[37]發(fā)現(xiàn),具有較低濃度的1,5-AG糖尿病患者發(fā)生DR和DN的風險顯著增加。Kim等[41]在一項研究中表明，1,5-AG水平在2型糖尿病慢性腎病階段初期及中期是一個可靠的血糖指標，而當CKD進展至CKD4期時1,5-AG因eGFR嚴重下降不能很好的反應血糖變化。而國內也有研究發(fā)現(xiàn),2型DR和DN變患者的1,5-AG水平分別低于非DR和DN病變患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[42]。這些結果提供了令人信服的證據(jù)表明血糖波動是糖尿病患者個人之間的微血管并發(fā)癥的重要預測因素[43]。1,5-AG作為反映血糖波動的良好指標，其在血糖控制惡劣時顯著下降，可見，血清1,5-AG水平與DM微小血管損傷存在密切聯(lián)系，可能作為DM人群微小血管損傷的良好標志。

1,5-AG作為一項新的糖尿病血糖監(jiān)測指標，其代謝穩(wěn)定，可靈敏的反映近期的血糖波動情況和超過腎糖閾的高血糖狀況，同時能輔助診斷和監(jiān)測DM患者的常見并發(fā)癥，對DM早期診斷早期治療提供重要價值。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.10.041

067000 河北省承德市，承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科(溫曉曉、金鳳表、王靜娜)；河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院內分泌內科(張力輝)

金鳳表，067000 河北省承德市，承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科；

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R 587.1

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1002-7386(2017)10-1576-04

2016-11-09)